米国FDA给予血管创伤治疗的人脱细胞血管生物制剂许可证申请优先权审查

米国FDA给予血管创伤治疗的人脱细胞血管生物制剂许可证申请优先权审查

——最后附：四肢血管创伤的手术治疗

Humacyte公司宣布，米国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)已接受并优先审查Humacyte公司的生物制品许可证申请(Biologics License Application, BLA)，该申请要求批准人脱细胞血管(Human Acellular Vessel, HAV)用于四肢血管创伤后的紧急动脉修复，当不适合使用合成移植物时，以及自体静脉使用不可行时。

《处方药使用者费用法》（PRESCRIPTION DRUG USER FEE ACT, PDUFA）日期，即FDA就BLA做出监管决定的行动日期是2024年8月10日。

这一目标PDUFA日期是基于优先审查拨款，这是FDA为那些如果获得批准，将显著改善严重疾病的治疗、诊断或预防的产品保留的一种机制。优先审查申请有六个月的审查时间，而不是标准审查的十个月。

优先审查符合FDA于2023年5月授予的用于四肢血管创伤后紧急动脉修复的再生医学先进疗法(Regenerative Medicine Advanced Therapy, RMAT)认定。

优先级审查也与国防部长根据公法115-92给予的优先级指定一致，该指定是为了加快FDA对旨在诊断、治疗或预防米国军事人员面临的严重或危及生命的疾病的产品的审查。

Humacyte的首席执行官Laura Niklason指出：

我们很高兴FDA接受了我们的BLA，并认可了HAV技术的潜在重要性，给予我们优先审查。

接受BLA使我们朝着为遭受创伤性血管损伤的患者提供创新再生医学产品的目标迈进了一大步。

许多严重受伤的患者得不到目前标准护理的服务，我们对我们在临床试验和真实世界人道主义努力中取得的结果感到自豪。

BLA的提交得到了V005 2/3期临床试验的阳性结果的支持，以及FDA支持的人道主义援助计划(Humanitarian Aid Program)下战时创伤治疗的真实世界证据的支持。

我们观察到，与历史上的合成移植物（synthetic graft）基准相比，HAV的通畅率(血流量)较高，截肢率和感染率较低。

HAV是一种生物工程组织，目前正在研究将其作为一种普遍可植入的血管替代物，该替代物不需要免疫抑制，并且在植入后可抵抗感染。

HAV被设计成现成备用的，有可能为治疗受伤患者的外科医生节省宝贵的时间，并改善结果和减少并发症。HAV可以在Humacyte现有的生产设施中以商业规模生产，预计这些设施将有能力为有需要的患者提供数千个血管。

HAV已在全球范围内积累了超过1200患者-年（patient-years）的经验，涉及多个适应证，包括血管创伤修复、血液透析动静脉通路和外周动脉疾病。

HAV是一种试验性产品，尚未获得FDA或任何其他监管机构的批准销售。

附：四肢血管创伤的手术治疗

血管损伤在临床上可根据检查结果分为损伤的硬体征和软体征（hard signs and soft signs）。典型的所谓血管损伤的硬体征包括以下几点:

观察到搏动性出血

通过触诊感受到的动脉震颤(即振动)

听诊动脉上方或附近有杂音

远端缺血征象

可见扩大血肿

这些征象用于识别需要手术干预的患者。患者出现冷、冷和无脉的肢体可能是由于体循环血压低，但单独的脉搏异常和两侧脉搏质量的显著差异是潜在的近端血管损伤的强有力指标。

神经功能缺损、毛细血管充盈延迟和骨骼异常应增加对肢体血管损伤的怀疑，需要紧急行动脉造影或手术探查修复。

血管损伤的软征象包括:

病史中发现明显出血

脉搏较对侧肢体减低

骨损伤或邻近性穿透伤

神经系统异常

临床检查和复查是识别和治疗这些创面的主要手段。临床检查和结果应决定是否需要辅助检查，如无创多普勒超声(US)和动脉造影。

通过测量踝肱指数(ABI)，也称为动脉压指数，可以加强体格检查。ABI的测量是评价动脉粥样硬化性外周血管疾病的标准组成部分，其价值可扩展到识别肢体血管穿通伤。

硬体征和软体征都有助于指导临床医师为个体患者选择最佳的诊断和治疗方案。

外科手术治疗

肢体血管损伤的手术时机对预后至关重要。在损伤后3小时内进行血管重建被普遍认为具有最佳结局。

这通常可以在城市一级创伤中心完成，但在农村地区就变得更加困难，因为那里的医院可能地理位置较远，而且快速急救医疗服务(EMS)运输以及介入放射学和外科专科医生的可用性可能有限。

在一项纳入4406例下肢动脉损伤患者的研究中，研究者发现，当这些损伤在损伤后1小时内进行血运重建时，可实现最佳的保肢效果。60 min内修复者截肢率为6%，1 ~ 3 h修复者截肢率为11.7%，3 ~ 6 h修复者截肢率为13.4%。

在大多数情况下，当损伤节段不超过1 cm时，解剖和游离边缘并进行一期吻合是可能的。必须注意避免牵拉穿支或过度剥离，这可能会断流周围组织。注意血管外科技术，减少血管张力和吻合口狭窄。

在合并多处损伤的较严重病例中，通过结扎活动性出血的动脉或静脉血管控制出血可能是唯一可能的方法。动脉结扎远端组织活力取决于局部动脉解剖、侧支血流、原有动脉粥样硬化疾病、正常的静脉流出和容量状态。

虽然静脉结扎有违直觉，但其风险可能高于动脉结扎。某些血管(如腘静脉)结扎后截肢率高，而股静脉或髂外静脉结扎的截肢率在统计学上较低。

结扎后的后续截肢风险远高于血管修复后，但重度脑损伤或血流动力学不稳定的患者可能无法耐受2 ~ 3小时的手术修复血管损伤，动脉或静脉结扎的损伤控制技术可能挽救生命。

术后应尽量减少静脉注射(IV)化学血管收缩剂(如去甲肾上腺素)。

如果患者的病情和血流动力学状态允许长时间的手术干预，则使用自体静脉对受损的外周动脉段进行一般性置换。从同侧或对侧肢体获取的大隐静脉或头静脉是最常用的静脉段。

聚四氟乙烯(PTFE)可用于某些情况，但通常用于膝以上或肘部以上的应用。PTFE已成功应用于污染场地，且感染率低，可用于静脉和动脉重建。在一些创伤中心，PTFE是首选管道，在膝上、膝下和肘部重建中已取代自体静脉。

通常，在大多数急性情况下，静脉损伤主要是结扎，但对于某些血流动力学稳定的患者，静脉重建可能是一种选择。

创伤文献中几乎没有前瞻性数据，但读者可以参考《血管外科杂志》(Journal of Vascular Surgery)上一篇更早但更中切的回顾性综述，以获得更多信息。

在病情稳定的患者进行血管重建或在损伤控制的情况下进行血管结扎后，外科医生应考虑再灌注损伤的风险和潜在的筋膜室综合征(Compartment syndrome)。多发于下肢远端，但也可能在近端隔室和上肢。

筋膜切开术增加了感染的风险，增加了液体和血液丢失，最终需要再次手术闭合皮肤或植皮。这些并发症应与筋膜间隔综合征的风险相权衡，筋膜间隔综合征有导致肢体丧失的风险，肌红蛋白释放导致的肾衰竭和组织坏疽的风险。

在术后期间结合临床检查监测筋膜室压力是可能的，但对于较严重的病例，建议预防性筋膜切开术，即使有上述伴随的风险。

最具挑战性的损伤是肢体损伤，同时伴有骨性、软组织、神经和血管损伤。

评分系统已被开发为预测截肢和功能结局的一种手段。

介入放射学技术也应作为急性损伤的一种选择，但适应证和时机仍在发展中。血管创伤并发症(如动静脉畸形和假性动脉瘤)的弹簧圈栓塞是相对常见的。

自1994年以来，已有血管内支架治疗急性创伤的报道，但并非所有机构都可实施该治疗。远期结局和并发症发生率仍有待确定。更多的长期随访研究是必要的。

血管内支架治疗急性创伤性锁骨下动脉内膜片导致的动脉闭塞。

血管损伤的临时血管内分流术(temporary intravascular shunt, TIVS)主要与军事相关，而非民用。然而，有一些证据表明，它可以作为肢体病人的损伤控制措施或骨科固定的临时措施。