一箭双雕普通血液稀释剂可作为癌症治疗

一箭双雕 普通血液稀释剂可作为癌症治疗

根据哥伦比亚大学研究人员的一项研究，华法林是一种广泛使用的血液稀释剂，似乎具有有效的抗癌特性。

这项在人类细胞和小鼠中进行的研究发现，当细胞检测到突变或其他异常时，华法林可以阻止肿瘤干扰细胞的自毁机制。

研究负责人 Wei Gu（顾伟）博士是哥伦比亚大学 Vagelos 内科和外科医师学院亚伯拉罕和米尔德里德·戈德斯坦病理学和细胞生物学教授 (在癌症遗传学研究所)。

哥伦比亚大学

Wei Gu（顾伟，音译）博士

研究者指出：

我们的研究结果表明，已经获得 FDA 批准的华法林可以用于治疗多种癌症，包括胰腺癌。

这项研究的题目是“VKORC1L1 的调节对 p53 通过维生素 K 代谢介导的肿瘤抑制至关重要”（Regulation of VKORC1L1 is critical for p53-mediated tumor suppression through vitamin K metabolism），并于7月18日发表在《细胞代谢》(Cell metabolism) 杂志上。

博士后研究员 Xin Yang, Ph.D., 和 Zhe Wang, Ph.D.（杨欣博士和王哲博士，音译）作为共同第一作者贡献相同。

铁死亡

华法林的发现是一项研究的意外发现，该研究旨在揭示调节铁死亡（Ferroptosis）的分子过程，铁死亡是一种细胞死亡机制，最近由哥伦比亚大学的化学家、生物科学和化学系副教授 Brent R.Stockwell（布伦特·斯托克韦尔）博士和其他科学家发现。

Brent R.Stockwell（布伦特·斯托克韦尔）博士

TIPS: 铁死亡（Ferroptosis） 最早由哥伦比亚大学Dr. Brent R.Stockwell 在2012年提出，是一种铁依赖性的，区别于 细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型的细胞程序性死亡方式。 

癌症研究人员对利用铁死亡 (之所以叫铁死亡，是因为铁死亡需要铁才能起作用) 杀死癌细胞的想法感到兴奋。诱导铁死亡的药物可能对目前无法治疗的癌症特别有用。

为了更多地了解细胞中铁死亡是如何控制的，顾,、Stockwell 和他们的同事对人类黑色素瘤细胞进行了基因筛查，以确定导致铁死亡的基因。

正如预期的那样，筛选发现了几个之前已知的铁死亡基因，但一个新的基因脱颖而出：VKORC1L1。

在实验室实验中，研究人员发现 VKORC1L1 是一种有效的铁死亡抑制剂，VKORC1L1 的缺失使细胞对铁死亡更加敏感。

VKORC1L1 水平也有临床后果，一项对人类癌症数据的分析随后揭示：VKORC1L1 活性水平低的患者通常比活性水平高的患者生存时间更长。

华法林促进癌细胞铁死亡

华法林 (商标名为 coumadin) 于1954年首次被批准用于医疗。自那以后，它就成为了预防血栓的主要疗法，血栓可能导致中风、心脏病发作或肺栓塞。

华法林也是一种已知的 VKORC1L1 抑制剂，因此研究人员探索了其作为抗癌药物的潜力。

他们发现，华法林通过降低 VKORC1L1 活性，使人胰腺癌细胞对铁死亡敏感，并在胰腺癌小鼠模型中强烈抑制肿瘤生长。

其他研究的数据也支持华法林有抗癌潜力的观点。华法林和其他抗凝剂通常用于血栓风险增加的癌症患者。

最近，研究者注意到接受华法林治疗的胰腺癌、胃癌和结直肠癌患者的生存期显著长于接受其他抗凝剂治疗的患者。

研究者指出：

由于华法林已经在临床中广泛用于癌症患者，我们认为华法林很快就可以作为抗癌药物进行测试，特别是对于VKORC1L1 高表达的肿瘤。

这可能会超越胰腺癌和胃癌，扩展到许多其他类型的癌症。

研究人员还发现，VKORC1L1 是 p53 的直接靶点，p53 是一个众所周知的抑癌基因，在半数以上的癌症中都会发生突变。

附：

原研究概要

在该研究中，研究者发现 VKORC1L1 是一种有效的铁死亡抑制因子。

VKORC1L1 通过生成还原型维生素 K (一种强效自由基捕获抗氧化剂) 来对抗不依赖经典 GSH/GPX4 机制的磷脂过氧化物，从而保护细胞免受铁死亡。

值得注意的是，他们发现 VKORC1L1 也是 p53 的直接转录靶点。p53 的激活诱导 VKORC1L1 表达下调，从而使细胞对铁死亡敏感，从而抑制肿瘤。

有趣的是，VKORC1L1 的一种小分子抑制剂华法林作为 FDA 批准的抗凝药被广泛开给患者。

此外，在免疫缺陷和免疫正常小鼠模型中，华法林通过促进铁死亡来抑制肿瘤生长。因此，通过下调 VKORC1L1, p53 通过激活参与维生素 K 代谢的重要铁死亡途径来执行肿瘤抑制功能。

他们的研究还表明，华法林是一种潜在的癌症治疗药物，特别是对于 VKORC1L1 高表达的肿瘤。

更多信息:

这项工作得到了米国国立卫生研究院 (National Institutes of Health) 的资助 (R35CA253059、RO1CA258390、R01CA254970、R35CA209896、R35GM118015、R01CA204232、R01CA258622 和 R01CA166413)。