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由首位开展AAV基因组克隆实验的科学家创办,基因疗法领航者AskBio让“绝症”也能治愈

2020年02月05日 8199人阅读

2019年,资本寒冬的感叹甚嚣日上,投融资整体环境并不友好,机构募资不易,下手时也变得更加慎重。不少机构和企业都做好了“紧巴巴过冬”的打算。但也有例外。

 

对于Asklepios BioPharmaceutical(AskBio)来说,2019年是改变游戏规则的一年。4月,美国两家最重要的投资公司TPG Capital和Vida Ventures向AskBio投资了2.25亿美元。AskBio的创始人和董事会也贡献了1000万美元。这笔资金为加速其广泛的技术组合、有潜力的临床研究、高收益生产和开创性研究合作提供了必要的支持。

 

AskBio是一家私营的临床阶段基因治疗平台公司,专注于开发腺相关病毒(AAV)基因疗法。基因疗法则是通过病毒载体将治疗基因传递给人体病变细胞,直接纠正遗传缺陷。AskBio的核心技术AAV基因疗法就是一种以Adeno-Associated病毒为载体的基因疗法。

 

2001年企业创立之初,基因治疗被金融界的众人视为一项无法实现且不值得投资的项目。风雨二十年,AskBio抗住了质疑,取得了巨大的成功。作为一家基因研究公司,它有什么亮点?资本为何会转变态度向其抛出橄榄枝?

 

从孤芳自赏到一鸣惊人


Jude(Richard Jude Samulski)是AskBio的首席科学官,在2001年与专注于治疗杜兴肌营养不良症的生命科学领域资深专家Sheila Mikhail,以及专注于开发微型化的肌营养不良蛋白基因的肖啸博士共同创立了AskBio。

 

AskBio的名称灵感源于希腊神话中的人物Asclepius,他治愈了一系列的不治之症,成为现代医学的象征。和Asclepiu一样,AskBio关注的正是那些缺少治疗方案的罕见遗传病,例如DMD、庞贝氏病、肢带型肌营养不良症、巨轴神经病变(GAN)等疾病。

 

1978年,获得克莱姆森大学微生物学理学学士学位的Jude,在佛罗里达大学开始了他的分子生物学博士研究。Jude的注意力集中在了如何使用病毒将校正后的基因安全地传递到体内上。


他发现了如何克隆腺相关病毒(AAV),这是一项史无前例的壮举,这一研究结果也在他于1982年发表的论文中得到了体现。这一突破性研究为基因治疗奠定了基础,并让以往的“绝症”有了被治愈的可能。

 

肖啸博士是Jude的首位博士生,一起发表了大量重要且有影响力的研究,如显示脑和肌肉长期产生AAV基因表达,以及在缺乏腺病毒辅助情况下产生AAV。


他同时也是Avigen第一个项目的科学家,曾任Merlin的CSO一职,对肌肉营养不良的兴趣尤甚,随后他设计发明了一些列小型和微型营养不良蛋白基因,这些基因可以有效减少老鼠肌营养不良病理症状。

 

Sheila Mikhail则是一位成功的多次创业者,成功创立运营了3家生物科技公司。毕业于西北大学律师专业的她,成立了自己的律所,为拜耳、安万特等多家世界型药企提供IP等咨询业务。

 

1993年,Jude被北卡罗来纳大学教堂山分校聘为医学院基因治疗中心主任。在过去的数十年里,Jude在无数具有开创性的研究和科学发现中带头推动了基因治疗技术的发展。他在AAV开发过程、治疗设计和基因技术应用方面的工作已经发展成为对该行业至关重要的知识产权和巨大汇编。Jude致力于创建有效的基因疗法,以及如何克服临床过程和制造中的障碍。

 

创业最初几年,在金融界普遍不看好基因疗法的背景下,AskBio生存环境很艰难。直到2004年,肌肉萎缩症协会(MDA)同意为Jude的vision和AskBio投资160万美元。这笔投资是MDA有史以来对商业实体进行的最大规模和首次投资,也是DMD(Duchenne早期肌营养不良症、假肥大性肌营养不良)研究的催化剂。

 

2005年,AskBio把在研项目分拆出去成立了NanoCor Therapeutics,致力于研发充血性心衰基因疗法。该子公司于2007年获得了美敦力投资的375万美元。

 

随着2010年的到来,基因疗法的可行性逐渐被世界认可。从2010年到2018年,AskBio在基因治疗方面取得了重大进展。 

 

2010年,Jude和Josh Grieger博士(AskBio现任首席技术官)把Pro10™(一种用于产生新型AAV治疗剂的同类最佳细胞系)带入了生活。Pro10™是一种产生新型AAV疗法的一流细胞系,是首个在无血清悬浮培养基中使用人类胚胎肾脏(HEK)细胞来开发和生存的AAV载体。其规模和产量目前居行业之首,而在当时的AAV基因治疗领域,很少有人关注制造的重要性。有了Pro10™, AskBio在AAV治疗领域中的影响力和价值得到了行业的认可。

 

然后,AskBio和他的合作伙伴创建了专注于血友病基因解决方案的AskBio子公司Chatham therapeutics。2012年,百特与Chatham合作开发重组腺相关病毒基因替代疗法治疗B型血友病,项目为BAX 335,并于2014年4月宣布以7000万美元收购Chatham及其血友病基因治疗技术,更名为Shire。

 

2014年,AskBio又分拆成立了专注于神经系统和神经肌肉疾病的Bamboo therapeutics。两年后,Bamboo获得4946万美元A轮融资,用于开展多项临床试验。半年后,Bamboo获得辉瑞青睐,被收入麾下。这两项收购事件,为AskBio提供了推进端到端基因治疗平台所需的资金。

 

2018年,AskBio分拆出了第四家子公司Actus Therapeutics,以开发针对罕见遗传疾病(包括庞贝病和癫痫病)的基因疗法。

 

2019年,注定要在AskBio的发展史册中写下重要一笔:

 

在获得2.25亿美元投资后,AskBio与Selecta Biosciences、Editas Medicine、SQZ Biotech等领先的生物科学公司建立了战略合作伙伴关系,以解决中和抗体和在体内传递基因药物等难题;第二种AAV基因疗法获批,基于Jude的众多研究,全球的生物科学公司和高校正在扩展其基因疗法研究产品组合;收购包括Rovermed BioSciences的纳米技术资产和Synpromics的基因控制技术,位于苏格兰爱丁堡的Synpromics办公室现在是AskBio欧洲业务总部。

 

三大产品线傍身


AskBio产品线的重点是以严格的临床标准以及研究合作,推动基因疗法组合,专注于临床研究的五个核心领域:神经肌肉疾病、中枢神经系统、心血管疾病、囊性纤维化、应对获得性疾病、罕见遗传疾病。拥有核心技术AAV基因疗法和数百种已进入临床测试阶段的基因载体。

 

AAV是一种无包膜DNA病毒,外包衣壳蛋白,根据衣壳蛋白抗原的不同,AAV可以分为多个血清型,不同血清型的AAV具有不同的组织细胞靶向性。


AskBio的核心技术AAV基因疗法就是一种以Adeno-Associcated病毒为载体的基因疗法,将治疗性遗传物质地送到目标细胞,通过提供新的替代基因来编码人类治疗性蛋白质,从而治愈疾病。

 

AskBio专有的Pro10™是通用的AAV规模化生产系统,为一种适应悬浮生长的HEK293细胞系。


Pro10™生产的AAV病毒载体的滴度可达10的17次方,该生产能力可以支持长期临床开发的需求。目前AskBio正在进行多个领域疾病AAV基因疗法的开发,如由AskBio第一家子公司NanoCor Therapeutics和第四家子公司Actus Therapeutics分别负责研发的Carfostin和ACTUS-101。

 


Carfostin:


 

Carfostin是NanoCor Therapeutics负责研发的针对充血性心力衰竭(CHF)的AAV基因疗法。

 

CHF往往是心脏病的最后阶段,表现为心肌僵硬,心脏无法向身体提供足够量的血液和氧气。Carfostin将蛋白磷酸酶1抑制剂(I-1)蛋白直接递送至受损的心脏细胞中,并靶向1型蛋白磷酸酶(PP1),后者是钙循环和心肌细胞收缩的关键负调节剂。

 

Carfostin基于该公司专有的生物纳米颗粒(BNP®)和自互补载体技术,可将治疗基因专门转移到心肌细胞中。BNP衍生自重组腺伴随病毒,其是天然存在于人体内的非病原性病毒,在致病性安全的同时具有非常低的免疫应答特征。Carfostin是一次性治疗,将通过股动脉输送到冠状动脉感染受损的心肌细胞。

 

NanoCor的科学联合创始人Roger Hajjar博士曾在接受采访时说道:“ CHF的特征是钙处理蛋白存在多种缺陷,调节钙循环蛋白PP1是一种有前途的治疗方法。在临床前研究中,Carfostin抑制PP1,并已显示可增加心脏收缩力并阻止CHF的进展。重要的是,BNPs可以靶向心脏,而肝脏不能靶向肝脏,可以高剂量给予以确保更高的心肌摄取。”

 

2016年,FDA接受了NanoCor关于Carfostin®的试验性新药申请。NanoCor于2016年下半年在晚期慢性心力衰竭(CHF)患者中开始开展了多中心、开放标签、剂量递增的1期临床试验。

 


ACTUS-101:


 

2019年,Actus Therapeutics开始了针对庞贝氏病的基因疗法Actus-101的临床试验,2019年1月22日,该公司宣布在ACTUS-101的1/2期临床研究中向第一位患者给药在庞贝病患者中。

 

庞氏病是一种遗传性酶缺乏症,是由肌肉中酸性α-葡萄糖苷酶(GAA)缺乏引起糖原在组织器官,尤其是肌肉中积累的遗传病。尽管用α葡糖苷酶替代GAA酶已显示出益处,但许多患者仍存在持续的肌肉无力。此外,一些患者会产生抗GAA抗体,这些抗体会限制疗效,并且尚无治疗方法。

 

ACTUS-101是Actus Therapeutics负责研发的针对庞贝病(Pompe)的AAV基因疗法,通过静脉注射输注转导肝脏细胞,从而导致连续产生酸性α-葡萄糖苷酶(GAA),已获得FDA的快速通道认证,

 

除此之外,AskBio还在开发治疗心力衰竭、强直性肌营养不良以及其他几种肌肉和神经疾病的药物。

 


PromPT™:


 

前文提到,AskBio于2019年收购Synpromics,获得了一种专有的数据驱动启动子设计和生物信息学平台PromPT™。Michael L Roberts博士于2010年创立Synpromics,并创建了PromPT™。

 

PromPT™帮助产生突破性的细胞选择性合成启动子,并调控和诱导基因表达解决方案。虽然自然产生的启动子在用于工业或治疗应用时存在局限性,但Synpromics的合成启动子被设计用于更好地调节基因活性和精确控制蛋白质生产。


这在任何细胞类型、组织、环境或生物条件下,都能以不妥协的选择性水平驱动基因表达。除了使当前和未来一代的细胞和基因治疗更有效,该技术还具有先进的生物处理应用。

 

Synpromics首席执行官David Venables表示:“我们两家公司在基因治疗方面所代表的重大可能性不可高估。” “将我们公司的科学专业知识与Samulski博士和AskBio的AAV平台技术的无与伦比的视野相结合,可以改变基因治疗载体的质量,功效和安全性,最终使AAV治疗剂可治疗的疾病范围更广。”

 

AskBio的AAV技术、衣壳库、专有制造系统和多维基因治疗平台与Synpromics的启动子和生物信息学技术相结合,为更准确地靶向复杂疾病和提高AAV基因治疗载体的功效提供了强大的机会。


两家公司将继续作为独立实体运营,但将立即共享知识产权,以将Synpromics的技术与AskBio的AAV平台生态系统和当前正在开发的治疗产品组合进行整合。这使AskBio处于业界唯一拥有全面的端到端AAV基因治疗平台的公司的独特位置。

 

火热的国内市场


在经历二十年的挫折后,基因治疗技术正在迅速发展,成为人类突破各种遗传性和获得性疾病的有力武器。


早在AskBio在2019年为基因治疗领域打出水花之前,2019年3月4日,从事AAV治疗遗传性视网膜疾病研究的临床阶段基因治疗公司Nightstar被生物科技公司百健收购全部股份;2019年2月24日,AAV基因治疗领域新秀Regenxbio将NAV技术平台许可给众多领先的生物技术公司。


目前,已经有至少10家公司获得了NAV平台技术的许可并据此开发了超过20个候选产品。

 

国外市场如火如荼,国内市场也在热热闹闹地进行着。

 

2019年7月,派真生物(广州派真生物技术有限公司)完成由凯泰资本投资的Pre-A轮融资,用于推动基因治疗新药产业化。派真生物是一家以基因治疗药物生产和载体研发为切入口的基因药物产业化平台。

 

派真生物创始人李华鹏博士是美国麻省大学医学院基因治疗中心博士后,与其科学家顾问团队专注于AAV载体的创新与生产,在AAV生产方面获得多项发明专利。迄今为止,公司已为6个国家地区包括百健、阿斯利康等超过100个生物医药公司及科研机构的长期客户提供AAV包装服务。

 

4个月后,和度生物传来喜讯,完成由幂方资本支持的数千万元天使轮融资。和度生物专注的细菌载体基因治疗药物研发方向,与由病毒介导的基因治疗相较,具有独特的安全性和生产成本优势。

 

公司创始人向斌博士曾任职诺华制药上海研发中心,拥有超过14年肿瘤与代谢性疾病研究和新药研发经验,在疾病生物学、临床前新药研究、肠道菌群和基因治疗等方面经验丰富;共同创始人成大臣博士先后在阿斯利康和诺华制药上海研发中心任职,在药物CMC和研发运营方面经验丰富。

 

和度生物是国内最早从事细菌载体基因治疗药物开发的生物医药企业。公司研发中心入驻上海张江药谷平台以及强生JLABS,目前在持续推进多个临床前研究阶段的新药项目。同时,公司正在与国内外合成生物学企业以共同开发的模式合作推动多个细菌基因治疗药物开发。

 

基因治疗行业的发展离不开安全、高效、具有组织或器官靶向性等特点的新型病毒载体开发,但从事基因治疗药物研发的多为科研机构和生物技术公司,所以基因治疗从开发到上市的整个研发过程所涉及的大规模生产工艺的建立和优化则多通过外包完成。

 

源兴基因(深圳源兴基因)是一家国内领先基因治疗垂直CRO企业,输出了品类多样的临床用病毒载体。源兴基因长期为基因治疗科研机构及企业提供基因治疗药品临床前药学研究、临床样品制备等CRO服务。


目前, 源兴基因正在基于前期积累的超过60个病毒载体基因治疗产品的研发和生产工艺,尝试输出CDMO、CMO等全产业链业务。

 

国外基因治疗市场讯速发展,国内市场也开始出现一些新锐企业,基因治疗市场未来如何?相信资本的撬动会给市场带来新的动向。

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