男性科技资讯：修枪重器——骨髓间充质干细胞疗法，可以帮...

陈善闻 李建辉 张高岳

复旦大学附属华山医院泌尿外科陈善闻

导言

晨勃越来越少、一整天下体阴茎几乎没有动静都是疲软无力状态，是否让你怀疑自己年纪真的大了，再也没有18岁时的蓬勃朝气！

性生活前阴茎不能勃起、性生活过程中勃起硬度不能维持、射精后很久或者几乎不能再次勃起，这样的情况发生次数越来越多；同样，性生活也越来越少，很难再提得起兴趣，阴茎也变得越来越小，这正常吗？这不正常！需要考虑男性勃起功能减退以及勃起功能障碍/阳痿（ED）。

那么，该怎么办？你听说过干细胞疗法吗？干细胞疗法之梦，让盲人重见光明，让聋人倾听大自然，让男人重振雄风...

一、为什么就会阳痿了呢？

正常情况下，男性受到某些性刺激，如视觉、听觉、嗅觉、触觉、思维或性幻觉等，继而引起脊髓骶段勃起中枢兴奋，然后再沿着交感神经传向生殖器官，使阴茎小动脉扩张、血流增加，造成局部充血和内压增高，同时静脉回流受阻，导致阴茎持续维持坚挺勃起状态。在这一过程中，任何功能障碍或者阴茎结构上的任何缺陷都可能造成和导致勃起障碍，常见的原因包括以下方面：

二、阳痿正在危害男性健康，不止你一个人

相关的研究调查显示，预计到2025年全球阳痿患者将可能超过3亿人，同时阳痿患病率随年龄增加而增高，40～70岁年龄段的男性多达52％受到该病影响，并致生活质量下降（北京、上海、广州的一项大型调查显示ED发病率约为25.8~55.3%），而且目前有年轻化趋势。

三、阳痿现有治疗方案：一、二、三线治疗及其局限

在过去的20多年，尽管包括口服PDE5i药物治疗、经尿道给予前列腺素E 和阴茎海绵体注射血管扩张剂、真空负压助勃装置以及阴茎假体植入等使得勃起功能障碍的治疗方法得到了极大的丰富，这些治疗方法具备很好的疗效和安全性，但它们大部分仍存在不足，无法满足广大患者标本兼治的诉求。

四、我们在寻求ED治疗新的突破：骨髓间充质干细胞疗法

在过去的 20多年，尽管包括口服 PDE5i 药物治疗、经尿道给予前列腺素 E 和阴茎海绵体注射血管扩张剂、真空负压助勃装置以及阴茎假体植入等使得勃起功能障碍（ED）的治疗方法得到了极大的丰富，这些治疗方法具备很好的疗效和安全性，但它们大部分仍都属 于“按需”治疗，而疗效也仅能维持较短时间。

ED 治疗的下一步研究是要寻找能使患者获得自主性生活能力的治疗方法。需要一个新的 有效的治疗理念和方法能对自发勃起功能产生持久疗效。目前除了服用“伟哥”外就是通过心理干预或者手术介入来达到重新勃起持久的功能，很抱歉！这些都不能有效长久、健康的达到此目的，只有干细胞疗法才能真正的让ED患者“把根留住”，从根本上达到治愈ED的目的。

干细胞科学是目前世界生命科学中最前沿、最尖端的科学之一，干细胞移植以直接分化取代受损细胞或者旁分泌大量细胞因子的形式使治疗过程简单化。化腐朽为神奇，干细胞科学已经将人类的许多梦想转变为现实。干细胞作为新兴的ED治疗，治愈导向，而非治疗导向，有望从根本上修复ED病理损伤。下面我带你更深入了解这些新科技。

（一）干细胞基本概念

干细胞，又被称为“种子细胞”，是一类具有自我复制能力的多潜能细胞。在一定条件下，它可以分化发育成多种不同功能的细胞，实现人体组织再生。我们都知道，干细胞最让人着迷的地方就是它的“干性”，也就是前文提到的“分化成需要的组织细胞，然后重建组织”，因此在医学界中，干细胞也称为“万用细胞”

美国生物学家乔治戴利曾说：“如果说20世纪是药物治疗的时代，那么21世纪就是细胞治疗的时代。”据了解，人体的细胞有200多种，行使着不同的作用。不过，这两百种不同的细胞都有一个相同的来源，就是干细胞。 所以，干细胞，是细胞治疗时代的重点对象。

目前，干细胞能够有效改善的疾病达到140余种，被广泛应用到了多种疾病的治疗研究中，已成为生命科学领域的重要方向之一，受到全球范围的广泛关注。

例如在此次针对“新冠病毒”引起的危重肺炎病人治疗过程中，已证明干细胞治疗能改善病毒感染患者的病情，并且李兰娟院士也鼓励此次新型冠状病毒肺炎危重症患者，尝试干细胞治疗。此前，人们在H7N9禽流感治疗中也尝试过干细胞技术，且效果很好。

干细胞是具有多向分化能力的可自我更新的细胞，可以从胎盘、羊水、脂肪组织、肝脏、肌肉、骨髓和脐带血等组织中回收。成人干细胞驻留在称为干细胞巢（stem cell niche）的特殊微环境中，巢内细胞根据与干细胞的接近程度分为基质细胞和上皮细胞。干细胞通过细胞粘附和细胞外基质分子锚定到细胞巢。根据干细胞所处的发育阶段分为胚胎干细胞(embryonic stem cell，ES细胞)和成体干细胞(somatic stem cell)。按照干细胞的发育潜能可分为三类：全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞。

全能干细胞(totipotent stem cell，TSC)：具有形成完整个体的分化潜能，能被诱导分化成全部器官组织，如受精卵；多能干细胞(pluripotent stem cell)：具有分化出多种细胞组织的潜能，如胚胎干细胞（ES）；单能干细胞(unipotent stem cell）：也称“专能干细胞”，只能定向分化成一种或两种密切相关的细胞类型分化，如神经干细胞、造血干细胞。

其中多能干细胞——间充质干细胞（MSC），尤其是骨髓来源的骨髓间充质干细胞（一种成体干细胞）的发现，以及其特性所产生的巨大商业潜能，挑动了当时整个世界医学界的G点，也成为我们治疗ED新的突破点！

截止目前，美国医学文献数据库中已经发表了超过32000篇和“MSCs”相关的论文。

1991年以来关于间充质干细胞每年发表论文数量，图片来源：《nature》官网

（二）骨髓间充质干细胞( bone marrow derived mesenchymal stem cell，BM-MSC)

骨髓间充质干细胞是一种骨髓来源的成体干细胞，它具有向多种组织细胞分化的潜能，并能够分泌多种促进组织修复的生长因子。“提取来源丰富”、“可刺激组织自我修复”以及“可分化为多种组织”，这三个特点无一例外地克服了传统干细胞治疗的弱点。BM-MSC 移植可成为治疗 ED 的一种新方法。

间充质干细胞的发展历史

1867年，德国科学家Cohnheim在研究伤口愈合时，首次提出骨髓中存在非造血干细胞的观点，并认为成纤维细胞可能来源于骨髓。

1976年，Friedenstein等成功通过贴壁分离培养的方法，从骨髓中分离出一种纤维原细胞，并证明其可在体外大量扩增，并具有定向分化的特征。随后，Prockop和Pittenger分别证明了这种纤维样黏附细胞含有间充质干细胞，具有分泌多种间质组织的能力。

1991年，Caplan教授首次提出MSCs的概念，他也被业界称为“间充质干细胞之父”。Caplan把骨髓中可以黏附于塑料培养皿表面、在体外能高度扩增并具有多向分化潜能的细胞群命名为MSCs。此后，MSCs进入高速发展阶段。

1995年，Lazarus等第一次将MSCs运用于临床，他们收集缓解期血液肿瘤患者的自体MSCs，在体外扩增培养4~7周，再静脉注射入患者体内，患者被分为3组，分别给予不同剂量，注射后没有观察到毒副作用，提示MSC用于临床安全可靠。

1999年，美国Horwitz等用间充质干细胞治疗小儿成骨不全和Ⅰ型胶原缺乏

2000年，Erics等首次报道了从脐带血中分离培养出MSC，并认为其不仅能提高造血干细胞的骨髓归巢和早期造血恢复，还具有免疫原性弱的特性。

2002年，美国O·N·Koc等用间充质干细胞治疗粘多糖病

2003年，意大利Mazzini等用间充质干细胞治疗肌营养不良性侧索硬化症

法国Fouillard等用间充质干细胞治疗再生障碍性贫血

2005年，美国用间充质干细胞治疗股骨头坏死

韩国用间充质干细胞治疗脑中风

俄罗斯M·F·Rasulov等用间充质干细胞治疗皮肤烧伤

……

2011年，解放军463医院利用间充质干细胞治疗229例脑瘫患者，患者日常生活能力提高，效果明显；

2014年，18例再障贫血患者接受广州第十二人民医院的间充质干细胞治疗，总有效率达72.2%

2015年，神经再生胶原支架结合间充质干细胞治疗脊髓损伤进入临床研究

2016年，北医三院利用间充质干细胞治疗早衰症

2017年，老人患糖尿病足被截去左肢 脐带间充质干细胞“出鞘”保右肢

2018年，干细胞技术破解妇女卵巢早衰难题 世界首例健康宝宝在南京诞生

……

（三）骨髓间充质干细胞基本特性：

1. 强大的增殖能力和多向分化潜能：在适宜的体内或体外环境下分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肌细胞、神经细胞、肝细胞、内皮细胞、基质细胞等多种细胞的能力。体外培养的间充质干细胞迅速增值，并争先恐后地去抢占地盘，这种“定向迁移”的能力，对损伤修复至关重要：

2.与血管同行：哪里有血管，哪里就有间充质干细胞：

（图中灰色管状是毛细血管，红色是间充质干细胞）

3.拯救死亡细胞：将活细胞染为红色，死亡的心肌细胞染为青色，间充质干细胞不断迁移，箭头所指部位间充质干细胞逐渐与死亡细胞融合成为双核，400分钟时死亡的心肌细胞开始奇迹般地复活：

4. 四处爬行：间充质干细胞可以沿着胶原纤维等胞外基质四处爬行：

5.细胞铺展：间充质干细胞迁移的方向感来源于特定蛋白质在特定方向上的激活，人为地使这种蛋白质在各个方向都激活，细胞就丧失了方向性，以至于虽然把自己扯成了薄饼，却还是停留在原地。

6.遍布所有组织：间充质干细胞与血管相伴，存在于机体所有的组织、组织液和分泌物中：除了骨髓间充质干细胞、胎盘干细胞、脐带干细胞、脂肪干细胞、宫内膜干细胞、外周血干细胞、羊膜干细胞等等均含有或本身就是间充质干细胞；

7.免疫调节功能：间充质干细胞取自于自体，所以不存在配型及免疫排斥问题；通过细胞间的相互作用及产生细胞因子干扰树突状细胞功能并抑制T细胞的增殖及其免疫反应，从而发挥免疫重建的功能。

8.来源多样、取材方便，间充质干细胞可以取自于骨髓，简单的骨髓穿刺就可以获得；易于分离、培养、扩增和纯化，多次传代扩增后仍具有干细胞特性。

9.组织支持的"土壤细胞"：

间充质干细胞是一种滋养层细胞，可能存在于所有组织中，支持多种细胞的生存和生长，包括：造血细胞、胚胎干细胞、肿瘤细胞、神经细胞、肝细胞、内皮细胞等；

10.组织修复的“微药厂”：

间充质干细胞在体内发生炎症损伤，释放出炎症信号时，持续地分泌相关抗炎性分子、抗凋亡分子等，在体内形成一个促进组织修复及再生的微环境；

11.信号开关功能：

间充质干细胞可能具有自身开/关调控机制，而这个调控机制的关键可能在于体内是否存在有炎症信号；

12.抗菌作用：

间充质干细胞可以分泌一种被称为hCAP-18/LL37具有抗菌作用的抗菌肽；

16.纤维化作用：

可以修复血管纤维化、肝纤维化、肺纤维化等；

17.抗排斥作用：

间充质干细胞可以抑制GVHD（移植物抗宿主反应），能够促进造血干细胞植入，还可以降低细胞或器官移植后的免疫排斥反应；

18.激活内源性干细胞

同种异基因移植间充质干细胞，主要通过分泌细胞因子调节微环境，激活内源性干细胞发挥组织修复作用；

19.“一过性”使命：

同种异基因移植间充质干细胞，必要时可以直接参与组织分化与修复，在完成使命后逐步被内源性组织细胞替换，并不长期滞留体内；

20.超级起始材料：

间充质干细胞体外扩增方便，具有多潜能性，可望成为组织工程、细胞重编程，以及细胞转分化理想的起始材料；

21.伴随生命全过程：

有了间充质干细胞，才有组织发生：单细胞生物只有集落，原肠胚阶段的生物有内胚层和外胚层，仍没有组织分化，每个细胞都可以独立生存；当生命进化或发育到三胚层阶段真正意义上的组织才诞生，而间充质干细胞就起源于中胚层；

22.身体的脚手架：

间充质干细胞是组织的建造者和功能维持者：间充质干细胞在组织形态发生中负责搭建脚手架，分化出骨骼、软骨、脂肪、纤维等结缔组织，构成器官发育框架结构；而且，间充质干细胞可以分泌数十种因子，为各种分化细胞提供所需营养；

23.建造细胞微环境：

间充质干细胞是各种细胞niche的建造者和维护者：机体各种细胞处在特有的niche之中才能够正常发挥功能，间充质干细胞负责建造各种niche、并分泌所需的各种因子维护其功能，如：肌细胞niche、神经细胞niche、造血干细胞niche、上皮细胞包niche、肿瘤细胞niche等等；另一方面，间充质干细胞还通过免疫调节作用隔离不同niche，避免不同性质niche的相互冲突；

24.组织功能维护者：

间充质干细胞是维护组织功能的基础，任何疾病都与间充质干细胞有直接关系：各种物理、化学、生物因素均直接和间接作用在组织的脚手架和细胞niche上，从而引起损伤、感染、过敏、坏死、免疫力下降、内分泌紊乱、神经失调、衰老、癌变等等。

（五）干细胞修复与药物有本质的区别

1.MSC是有生命的，而化学药物是死的；

2．干细胞对各个方位进行改善：MSC具有主动趋化迁移的功能特性，输入体内后能够自动选择需要修复的方位，称为“归巢”；药物并不能修复组织和器官，药物只是通过刺激男性生理机理，生成一些有利于性生活的元素，短时间改善性生活；

3．干细胞修复效果持续：化学药物有明确的半衰期，短时间内在体内发挥作用，药效一过就失去了效果；MSC能够修补男性机理的各个损伤部位，将男性机理修复成正常的状态，效果长久有效；

4．没有副作用：干细胞能够与人体自然结合不具有免疫原性，不会出现排异现象，安全无副作用；是药三分毒，药物刺激身体做出相应反应则必然会出现副作用，。很多男性在药物的作用下，性生活得到改善，但是如果失去药物，他们就根本无法勃起。

5．干细胞移植可以达到治愈目的：化学药物有明确的单一靶位点，MSC通过多途径发挥作用；与药物只针对特定的分子或者信号通路不同，干细胞移植以直接分化取代受损细胞或者旁分泌大量细胞因子的形式使治疗过程简单化。

（六）骨髓间充质干细胞BM-MSC 治疗ED 的机制

1 细胞分化 研究表明，BM-MSC 具有向多种组织细胞分化的潜能。在局部微环境的刺激下，BM-MSC不仅能够向中胚层细胞如成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肌细胞及内皮细胞分化，还具有跨胚层横向分化为神经组织细胞的潜能。移植的 BM-MSC 在 ED阴茎海绵体病理微环境的刺激下向内皮细胞、平滑肌细胞及神经细胞分化，修复受损的组织，促进勃起功能的改善。

2．营养作用 BM-MSC 能够分泌多种生长因子，这些细胞因子通过旁分泌( paracrine) 途径作用于受损组织，促进组织的修复。

除了具有分化产生成熟组织细胞的能力，干细胞还发挥旁分泌作用，其似乎在受损或缺陷组织的愈合过程中起到了关键作用。这可能是通过干细胞外泌体的趋化性、抗炎性、再生性、血管生成性和抗细胞凋亡性来实现的。这些能力促使众多学者研究它们在治疗各种疾病中的可能性。干细胞外泌体（exosomes） 有一些观点认为注射干细胞改善性功能是由细胞的植入和分化造成的。但大多数意见还是以旁分泌机制为主。旁分泌机制强调勃起功能的改善是由于干细胞注射后分泌的细胞外囊泡（或外泌体）引起的，其内容物包括细胞保护分子、抗纤维化分子和抗凋亡分子。近几年，随着有关各类干细胞衍生物外泌体研究的不断深入，也有一些学者开始将干细胞外泌体直接应用于 ED 的治疗，不失为另一种很有前景的治疗方向。

3 桥接作用 所谓桥接作用指为损伤的轴突再生提供一个连接的桥梁，帮助再生的神经轴突顺利通过损伤部位。有研究表明 BM-MSC 移植治疗脊髓损伤时能向脊髓损伤处归巢和聚集，连接了受损脊髓的远近两端，为损伤脊髓的修复架起一座桥梁。归巢聚集的 BM-MSC 在局部形成细胞束并与脊髓中神经细胞建立起细胞连接，通过与宿主神经细胞建立起广泛的传入和传入联系重建受损的神经传导通路。MSC 移植后不仅能够通过向神经组织细胞分化，分泌多种促进伸进组织生长的生长因子来促进海绵体受损神经组织的修复，还可通过桥接作用促进海绵体神经组织的修复。

4 基因治疗的载体 BM-MSC 不仅自身可通过多种机制促进受损组织的修复，还能够作为基因治疗的载体。将治疗基因通过各种分子生物学手段导入 BM-MSC 内，随着 BM-MSC 在移植部位的定制、存活及扩增，治疗基因产物呈高水平表达，进而达到治疗的目的。可将勃起信号通路中的重要分子，如eNOS 基因导入 BM-MSC，阴茎组织局部高表达的 eNOS 产物能够改善勃起功能。也可将促进内皮细胞生长的 VEGF 导入 BM-MSC，移植后促进局部组织内皮细胞的生长，改善阴茎海绵体组织结构，促进勃起功能改善。

5.联合治疗 采用联合治疗策略，能显著提高干细胞 治 疗 ED 的 有 效 性。Jeong 等在 研 究干细胞/BDNF 固化膜联合口服乌地那非治疗对 NED的有效性时发现，该治疗能通过保护海绵体神经及促进海绵体血管再生来提高治疗效果。Jeon 等发现 干细胞 联合低能量冲击波能恢复损伤的海绵体神经及促进阴茎海绵体的血管再生。

（七）骨髓间充质干细胞临床疗效：好不好用、有没有效果

间充质干细胞（MSC）是临床应用的明星之一，美国再生医学家Apostolos Lekkos博士说，干细胞具有分化成人体所需的所有细胞的潜力，这可能真的是人类长生不老的源泉。“我们目前正在用干细胞来改善与自身免疫疾病、神经系统疾病、骨科疾病以及充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、肾衰竭、肝衰竭以及勃起功能障碍。”

已经有很多很多报道间充质干细胞尝试治疗多种疾病。这里说的能“治疗”多种疾病，但不代表MSC就是这些疾病的最佳或唯一选择，也不代表MSC能治好这些疾病，只能说有研究者尝试过MSC治疗这些疾病。有些确实就没有效果，有些效果还挺不错。如果没效，那就探讨是否属于适应症，MSC并非包治百病；如果有效，那就探讨如何优化，做到最佳。

影响MSC的疗效，有很多因素，MSC相关的关键影响因素：细胞质量、注射途经、最佳剂量、治疗时机。大概这四个因素。其他影响因素还包括疾病类型、疾病进程、实施医生的医疗技术、医院整体实力水平等等。

间充质干细胞治疗能对你的阴茎带来哪些好处：（1）分泌多种生物活性物质（包括细胞因子、细胞生长因子、趋化因子等），改善组织再生微环境；（2）改善阴茎海绵体神经纤维和平滑肌细胞的含量3促进血管内皮细胞的修复，新生和再生能力；（3）增强勃起硬度，甚至增大尺寸！

目前已经有很多间充质干细胞成功治疗因神经元损伤、重大手术损伤引起的阳痿（ED）报道：

Bahk等使用 1.5×10 7 单位的脐带血干细胞对 7名糖尿病伴发 ED的患者（药物治疗至少 6 个月未能正常勃起）进行了 ICI，之后与口服PDE5i联合应用时可明显改善性功能。全面检测 9个月后没有患者表现出对注射的不良反应，3 名参与者在 1个月内恢复了晨勃，2名参与者 6个月后在口服 PDE5i的情况下成功完成性生活，除 1 名以外的所有参与者都表示性欲增加。

Demour 等首先进行了Ⅰ期临床试验并实现了长期随访，首次使用自体骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）进行连续 2 次的 ICI。参与者是 4 名糖尿病性难治性 ED患者，并随访了 2年。结论是注射耐受性良好，患者没有显著的不良反应，勃起功能和硬度也有显著的改善。

Yiou 等对行 RP 后出现 ED 的 12 名患者（最大剂量药物治疗无效）给予了 BMSCs的 ICI，4组相同情况的患者注射剂量逐步增加的 BMSCs（分别为2×107 ，2×10 8 ，1×10 9 和 2×10 9 ）。之后全面评估勃起功能。这 12 名患者在联合口服 PDE5i的情况下有 9 名出现性功能的明显改善。分组比较后发现，随着注射剂量增加，自发勃起发生率增加，且该研究没有报告严重的注射后副作用。实验的第二阶段增加了 6 名患者，并注射了第一阶段确定的最佳剂量（1×109 ）的 BMSCs，结果显示，在第一阶段参加实验的患者中，没有前列腺癌复发，但勃起功能较 1年前时间点相比略低，这表明使用 BMSCs进行 ICI 是安全的，但随着时间的推移可能需要重复多次的注射以维持更好的疗效。

丹麦欧登斯大学医院Martha Haahr博士领导的研究团队在第32界欧洲泌尿外科协会年会上报道了用间充质干细胞（MSCs）治疗ED的Ⅰ期临床试验结果。共有21例患者参与该项研究，干细胞治疗6月后，21名患者自诉症状均获不同程度改善，8例自诉干细胞治疗后一直有自发性勃起和正常性行为。表明干细胞足以将受损的勃起功能修复至一定水平，使原本阳痿的男性得以自主进行爱爱。Ⅰ期的临床试验显示38%的患者勃起障碍完全恢复正常，这在以前，神经元损伤导致的ED被认为是无法医治。

2017年在英国伦敦举行的一项医学会议上，有科学家报道，干细胞治疗可恢复经历了前列腺手术的男性在正常的性交过程中的勃起功能。该报道基于一项临床治疗案例：15名接受过前列腺手术治疗后勃起功能障碍的男性在接受一次干细胞治疗的6个月后，有8名男性能进行正常的性交。为治疗勃起功能障碍，这些患者在此期间并未接受过药物或阴茎移植手术。

（八）骨髓间充质干细胞有待解决的问题

MSC治疗的核心问题不是“MSCs治疗有效吗？”而是：“我们如何优化MSC疗法的疗效，同时避免不良反应？

目前关于 BM-MSC 治疗疾病开展了很多实验研究，这些研究揭示了 BM-MSC 移植在治疗组织损伤方面的巨大潜力，但也暴露了 BM-MSC 在细胞移植中的一些问题。

1．BM-MSC 移植后向靶组织归巢的问题 阴茎组织部位表浅，为局部移植细胞提供了解剖学方面的便利，但是阴茎海绵体血管床与循环直接相连。BM-MSC 具有向受损组织归巢的能力，但归巢数量有限。如何提高 BM-MSC 向海绵体组织归巢的效率是 BM-MSC 治疗 ED 需要解决的问题之一。

2.BM-MSC 在移植组织内的存活问题 糖尿病时，阴茎海绵体组织乃至整个机体都处于一个特殊的病理状态，如何使 BM-MSC 耐受病变组织及机体的病理环境，提高 BM-MSC 在移植组织内的存活时间及数量是 BM-MSC 治疗 DED 必须解决的问题。

3.BM-MSC 向组织细胞定向分化的问题 在局部微环境刺激下，BM-MSC 具有向组织细胞定向分化能力，但分化的比例仍然有限，如何提高移植的 BM-MSC 向内皮细胞、平滑肌细胞及神经组织细胞分化的效率。