SGLT2抑制剂恩格列净的结构改造增强抗心力衰竭活性并降低糖尿的解读

文献来自Xu Y, Zhang C, Jiang K, Yang X, Chen F, Cheng Z, Zhao J, Cheng J, Li X, Chen X, Zhou L, Duan H, Huang Y, Xiang Y, Li J. Structural repurposing of SGLT2 inhibitor empagliflozin for strengthening anti-heart failure activity with lower glycosuria. Acta Pharm Sin B. 2023 Apr;13(4):1671-1685. doi: 10.1016/j.apsb.2022.08.023. Epub 2022 Sep 5. PMID: 37139418; PMCID: PMC10149898.

摘要 钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂已被重新批准用于患有和不患有糖尿病的患者的心力衰竭 (HF) 治疗。然而，SGLT2i 最初的降糖适应症阻碍了其在心血管临床实践中的应用。SGLT2i 面临的挑战是如何将其抗心力衰竭活性与降血糖副作用分开。为了解决这个问题，我们根据SGLT2抑制的结构基础，对代表性SGLT2抑制剂EMPA进行了结构改造，以增强抗心力衰竭活性并降低SGLT2抑制活性。与EMPA相比，葡萄糖环C2-OH甲基化产生的最优衍生物JX01表现出较弱的SGLT2抑制活性（IC50 > 100 nmol/L），且糖尿和降糖副作用较低，效果更好。 HF 小鼠中 NHE1 抑制活性和心脏保护作用。此外，JX01在单剂量/重复剂量毒性和hERG活性方面表现出良好的安全性，并且在小鼠和大鼠物种中表现出良好的药代动力学特性。总的来说，本研究为发现新型抗心力衰竭药物提供了药物再利用范例，并间接证明了SGLT2独立的分子机制在SGLT2抑制剂的心脏保护作用中发挥着重要作用。