正确认识糖尿病肾病！

中国成人慢性肾脏病的患病率为10.8%，我国现有上亿人患慢性肾脏病；而中国成人糖尿病总患病率为12.8%，我国的糖尿病人约1.2亿人。也就是说，我国慢性肾脏病患者的人数比糖尿病人少不了多少。

但在人们的认识里，糖尿病人遍地都是，而慢性肾脏病人却没有多少，人们普遍忽视慢性肾脏病的存在。

为了帮助人们认识肾脏，了解肾脏病，避免误区，本节重点讲解糖尿病肾病。

为什么把糖尿病肾病单独去介绍呢？是因为糖尿病已经成为危害肾脏的“元凶”。

数据显示，美国有将近1/4的慢性肾脏病患者是由糖尿病导致的，38%的尿毒症患者是由糖尿病肾病发展而来的，糖尿病肾病是透析患者的第一大病因。

在西班牙的尿毒症患者中，超过一半（54%）是糖尿病肾病患者。在日本和台湾地区，这一比例也高达28%和26%。

而在中国，据2019年中华医学会肾脏病分会的统计：我国血液透析病人中糖尿病肾病所占的比例已经达到13.5%，超过高血压肾病，从透析患者的第三大病因跃居为第二大病因。

同时根据中国肾脏疾病数据网络公布的数据，2015年糖尿病肾病（27.0%）超过高血压肾损伤（20.8%）和肾小球肾炎（15.1%），成为肾病患者住院的首要原发病。

预计在不久的将来，糖尿病肾病将超过肾小球肾炎，成为中国透析患者的第一大原发病。糖尿病肾病是肾内科必须重视的问题。

一.什么是糖尿病肾病？

根据2007年NKF-KDOQI糖尿病肾脏疾病临床诊断建议，以下情况常被诊断为糖尿病肾脏病：

糖尿病存在大量白蛋白尿。

或以下情况存在微量白蛋白尿：

①存在糖尿病视网膜病变；

②1型糖尿病病程超过10年。

也就是说，①糖尿病人出现大量蛋白尿考虑是糖尿病肾病；

②糖尿病人出现微量蛋白尿，同时合并有糖尿病视网膜病变也考虑是糖尿病肾病；

③或者10年以上的1型糖尿病出现微量蛋白尿也考虑是糖尿病肾病。

但是，糖尿病人出现蛋白尿，不一定都是糖尿病肾病。

根据2012年NKF-KDOQI糖尿病肾脏疾病临床诊断建议修订版，伴以下情况应考虑到可非糖尿病肾病的存在：

①无糖尿病视网膜病变；

②肾小球滤过率（GFR）过慢或过快下降；

③蛋白尿急剧增多或肾病综合征；

④顽固性高血压；

⑤肾沉渣活动表现，比如说有血尿；

⑥存在其他系统性疾病的症状或体征；

⑦普利类降压药（ACEI）或沙坦类降压药（ARB）开始治疗后2~3个月内肾小球滤过率下降超过30%。

二.是否存在非糖尿病肾病？

糖尿病人出现蛋白尿，是糖尿病肾病，还是非糖尿病肾病，还是糖尿病肾病与非糖尿病肾病共存，最明确的鉴别手段是肾穿肾组织病理学检查。

出现下列情况任何一条，都应该尽早肾穿明确诊断：

①糖尿病病史不足5年；

②先有肾损害（蛋白尿），后有糖尿病，或糖尿病与肾损害同时出现；

③肾性血尿；

④有肾损害，但没有糖尿病视网膜病变；

⑤发病之初即表现大量蛋白尿（尿蛋白定量≥3.5g/L）。

肾穿刺活检是诊断糖尿病肾脏病和鉴别非糖尿病肾病的金标准。

糖尿病肾病与非糖尿病肾病的治疗是完全不同的，明确诊断，是为了治疗有更针对性。

如果糖尿病患者出现了蛋白尿，但是没有糖尿病视网膜病变，而且又无法肾穿确诊的话，可以诊断为糖尿病合并慢性肾脏病。

三.糖尿病肾脏风险的评估与筛查

糖尿病人应尽早进行肾脏疾病风险的评估与筛查。

2型糖尿病在初诊时就应该进行肾病的评估与筛查，以后每年应至少进行一次肾病筛查，尤其是40岁之前早发的2型糖尿病患者。筛查项目包括：

1、尿常规；

2、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）或尿白蛋白排泄率（UAER）；

3、血肌酐，用于计算肾小球滤过率；

4、肾脏影像学检查（如超声等）

5、有条件者还可进行甚至病理学检查。

同时，通过肾小球滤过率和白蛋白尿严重程度对患者的肾病进展风险进行评估。

菊粉法或核素法（肾功能显像）直接测定肾小球滤过率是评估肾功能的金标准。若无法直接测定肾小球滤过率，则可用由血肌酐计算的估算肾小球滤过率，推荐使用CKD-EPI或MDRD公式进行估算。

四.糖尿病合并肾脏病的非药物治疗

糖尿病合并肾脏病的非药物措施，具体包括生活方式干预、减重、戒烟、限酒、降压、调脂、抗血小板治疗等，以最大程度地降低肾脏病和心血管疾病事件及死亡风险。

(1)减重

超重或肥胖患者可通过限制总热量和增加体力活动，从而减轻体重，目标设定为3~6个月内降低初始体重的5%~10%并长期维持。

(2)运动

坚持每周至少5天、每天累计30~60 min中等强度的有氧运动（快走、慢跑、骑自行车、游泳等），可适度安排抗阻运动。

(3)合理膳食

限制钠盐摄入量（<5 g/d），适当补钾；合并血脂异常的患者，宜限制脂肪（尤其是饱和脂肪和反式脂肪）摄入量，补充膳食纤维；不需要透析治疗的肾脏病患者，蛋白质摄入量约0.8 g/（kg·d）。

(4)戒烟限酒

主动戒烟并且避免被动吸烟（含电子烟）建议不饮酒，若必须饮酒，也应避免饮用高度烈性酒，酒精摄入量男性<25 g/d、女性<15 g/d。

(5)糖尿病的教育和管理

糖尿病自我管理教育是患者的必修教育课，该课程应包含延迟和预防2型糖尿病的内容，并注重个体化。糖尿病自我管理教育和支持可改善疾病的结局和减少花费。

五.糖尿病肾病的降糖治疗

糖尿病人出现蛋白尿的治疗措施

如果病理确诊为非糖尿病肾病比如IgA肾病、膜性肾病等，根据病理结果，可能要选择激素或者同时联合免疫抑制剂治疗。激素可导致血糖明显升高，加重糖尿病，所以在激素治疗等同时，应该强化降糖治疗。

如果明确为单纯的糖尿病肾病，那就要严格控制血糖。控制血糖是避免糖尿病肾病加重的最有效措施之一，应将糖化血红蛋白控制在7%以下，老年人或者出现了肾衰竭，糖化血红蛋白的控制目标可放宽到7%～9%。

目前推荐的所有降糖药都不损害肾脏，但通过肾脏排泄的降糖药在肾功能减退后会在体内蓄积，引起低血糖或者其他副作用。

所以，在降糖药的选择上，糖尿病肾病应尽量避免使用通过肾脏排泄、同时有低血糖副作用的降糖药。

胰岛素通过肾小管代谢，肾功能减退后可能发生胰岛素在体内蓄积情况，而且胰岛素的低血糖副作用比较明显，所以糖尿病肾病尤其是肾功能减退者，应严格掌握胰岛素的剂量。

磺脲类降糖药除了格列喹酮外大都通过肾脏排泄，而且这一类药低血糖副作用很严重，所以，糖尿病肾病应尽量避免选择使用。降糖药的选择：

(1)二甲双胍

二甲双胍除了降糖之外，并无肾脏获益，但指南将其作为2型糖尿病治疗的基础用药，所以仍优先推荐。

二甲双胍通过肾脏排泄，肾功能减退后容易出现药物蓄积，如果同时合并有感染、心衰等因素，可能容易诱发乳酸酸中毒。所以指南建议肾小球滤过率＜45ml/min就不要再使用。但肾小球滤过率＞45ml/min，使用二甲双胍是安全的。

蛋白尿不是二甲双胍的禁忌症。

(2)列净类降糖药（SGLT2i）

目前上市的列净类降糖药有4个：达格列净、卡格列净、恩格列净和艾托格列净，前三个已经进入临床广泛使用，后者已经获批即将进入临床。

达格列净、卡格列净和恩格列净分别进行的大型心血管安全性研究都已经明确证实，此类降糖药在降糖之外，对糖尿病肾病还有降尿蛋白、肾脏保护和心血管保护作用；达格列净进行的大型临床研究也已经证实，对非糖尿病肾病也有降尿蛋白和肾脏保护作用。

列净类降糖药的上市，对糖尿病肾病的治疗是一个里程碑式的事件，开创了糖尿病肾病和糖尿病合并肾脏病的治疗的新格局。

国内外各大指南明确推荐，糖尿病合并慢性肾脏病，以及糖尿病合并心血管疾病、糖尿病合并心衰，应首选列净类降糖药。

(3)肽类降糖药（GLP-1受体激动剂）

也是近些年上市的新型降糖药，包括利拉鲁肽、度拉糖肽、索马鲁肽等。大型心血管安全性研究也已经证实，此类药在降糖的同时，具有心血管保护作用。国内外各大型指南也推荐，糖尿病合并心血管疾病，应首选GLP-1受体激动剂或列净类降糖药。

此外，利拉鲁肽所进行的心血管安全性研究LEADER研究证实，利拉鲁肽在降糖之外，还可降低糖尿病合并慢性肾脏病患者的蛋白尿，但对肾脏的硬终点事件没有发现获益。

度拉糖肽所进行的心血管安全性研究AWARD-7研究证实，度拉糖肽在降糖之外，也可降低糖尿病肾病患者的蛋白尿，并可延缓肾小球滤过率的下降速度。

总之，GLP-1受体激动剂对糖尿病合并慢性肾脏病也有潜在的肾脏获益。

实际上，2019年欧洲和美国联合制订的糖尿病治疗共识，已经建议列净类降糖药和GLP-1受体激动剂取代二甲双胍，作为糖尿病合并肾脏病或者糖尿病合并心血管风险高危或极高危患者的一线降糖药物。

(4)列汀类降糖药（DPP-4抑制剂）

降糖之外没有肾脏获益，但对肾脏是安全的，尤其是利格列汀，重度肾衰和尿毒症患者都可以使用。

(5)格列奈类降糖药

瑞格列奈、那格列奈片等，是促胰岛素分泌剂，降糖之外没有肾脏获益。不通过肾脏排泄，肾功能减退后不会在体内蓄积，但有低血糖副作用，糖尿病合并慢性肾脏病患者应严格掌握剂量。

(6)α糖苷酶抑制剂

阿卡波糖、伏格列波糖等，抑制肠道内α糖苷酶，减少糖的吸收。降糖之外没有肾脏获益。不通过肾脏排泄，没有低血糖副作用，对糖尿病合并慢性肾脏病也是比较安全的，可选择使用。

六.糖尿病肾病的降压治疗

据统计，而75%的2型糖尿病患者合并高血压。糖尿病患者常常伴有高血压。一方面，高血压使患者心血管疾病的风险增加；另一方面，高血压也导致及加重糖尿病患者的肾损伤和肾功能恶化。

据统计，在糖尿病患者中，收缩压超过140 mmHg者，肾功能下降速度为每年13.5％，而收缩压<140 mmHg者，肾功能下降速度为每年1％。

许多研究已经证实，严格的控制血压能显著减少2型糖尿病患者糖尿病肾病及糖尿病视网膜病变的发生与发展，而且还大大减少糖尿病的心血管并发症、降低糖尿病的死亡率。

研究表明，收缩压平均降低20mmHg，肾脏并发症风险降低47%，心血管死亡风险降低39%。血压每降低4.5/2.3 mmHg，透析高血压患者心血管事件、全因死亡和心血管死亡风险显著降低29%、20%和29%。

所以，控制高血压是延缓肾脏病进展、避免发展到尿毒症期的最主要治疗措施。可以这样说，对糖尿病肾病而言，控制血压和控制血糖同等重要。所以，控制血压应贯穿于糖尿病肾病治疗的始终。

糖尿病肾病患者，血压的控制目标值是＜130/80 mmHg。而最新发布的KDIGO指南，慢性肾脏病，无论是否合并糖尿病，无论是否合并蛋白尿，无论年龄，收缩压都应该控制在120mmHg以下。

(1)首选沙坦类或者普利类降压药

沙坦类或者普利类降压药在降压的基础上，都有独立于降压之外的降尿蛋白和肾脏保护作用，但不建议二者联合使用。

此外，糖尿病肾病患者还有严格控制蛋白尿，尿蛋白定量的控制目标是0.3g/24h以下，如果做不到，争取越低越好。

为了降尿蛋白，沙坦类或者普利类降压药可以用到2～4倍的剂量。

目前认为，沙坦类降压药联合列净类降糖药，对糖尿病合并慢性肾脏病患者的心、肾两大器官都有保护作用，联合使用对心、肾而言是“最佳拍档”，起到“双保险”作用，是糖尿病合并慢性肾脏病患者的主要治疗措施。

(2)联合用药

2型糖尿病患者的高血压治疗相对困难，约半数患者血压控制不佳。应在沙坦类或者普利类降压药基础上可联合其他类降压药：

①醛固酮受体拮抗剂：螺内酯或者依普利酮，联合ACEI或ARB可有效控制难治性高血压，降低尿蛋白，并且可能降低心血管事件发生率，但可能会增加高血钾风险。

②钙离子拮抗剂：是一类没有肾脏禁忌证的降压药物。在肾功能受损时，长效钙离子拮抗剂无需减低剂量。

③β受体阻滞剂：常用药包括美托洛尔和比索洛尔等，肾功能异常对美托洛尔的清除率无明显影响，糖尿病肾病患者无需调整剂量；但比索洛尔约一半从肾脏清除，eGFR<20 ml/min时每日剂量不得超过10 mg。

④利尿剂：氢氯噻嗪在中重度肾功能损害患者的效果较差，eGFR<30 ml/min的患者慎用；呋塞米片在肾功能中重度受损时仍可使用，必要时加大剂量。

⑤α受体阻滞剂：特拉唑嗪等，大多在肝脏代谢，由粪便排出，少部分经尿液排泄，故肾功能损伤患者大多无需改变剂量。

七.其他治疗

糖尿病如果合并高血压、高血脂及高尿酸，对心、脑、肾等重要脏器的损害作用将数倍放大，所以，糖尿病人不但要严格的控制血糖、血压，还有严格的控制血脂和血尿酸。

(1)控制血脂

糖尿病人每年至少检查一次血脂，重点监测低密度脂蛋白，并将其控制在2.6mmol/L以下，如果合并冠心病，则更严格控制在1.8mmol/L以下。

推荐口服他汀类降脂药，长期使用。如果他汀类药物治疗不达标，可考虑联合依折麦布等药物。

(2)控制血尿酸

应将血尿酸控制在360µmol/L以下，推荐使用非布司他、苯溴马隆等降尿酸药。