下颌骨放射性骨坏死

症状

主要为颌骨及周围软组织经放射线辐射后颌骨骨质发生进行性坏死及周围软组织损伤而表现的临床症状，主 要为开 口 受 限，照射区域 皮肤色泽、质地改变，牙龈红肿，牙松动、脱落，牙槽骨外露 以及死骨排出。 颌面部软组织炎性肿胀、流脓、窦道 形成、局部麻木感、口内外贯通逐渐扩大引起颌面部溃烂、颌骨骨质暴露。 患者多以颌面部肿痛、瘘管形成及不同程度的开口受限为主诉。

病因

病因以及高危因素

ORNJ 是由于放疗引起的颌骨组织活力丧失， 然后细菌侵入并造成广泛组织破坏的感染性疾病。认为 ORNJ 的发生是由于放疗对组 织的直接杀伤导致辐照组织内低氧、 低血管密度以 及低细胞，并提出了著名的“三低”学说。 2004 年， Delanian 等[对放疗引起的损伤又提出了放射诱导 组织纤维萎缩的新观点。 2011 年，何悦等提出放射诱导的纤维萎缩机制在 ORNJ 的发生、 发展过程 中起着重要作用的观点。 2012 年，王松灵等认为放疗对血管内皮细胞的损伤导致局部血流减少在 ORNJ 的发生、 发展过程中起着关键作用。

尽管对 ORNJ的研究从组织病理、 细胞生物学深入到分子生物学、 蛋白质组学甚至基因水平， 但不难看出， ORNJ 的发病机制目前还未完全明确或达成共识。 ORNJ的发病机制尚不明确， 但某些因素如高 剂量、 放疗后拔牙及手术创伤等是公认的 ORNJ 发 生的高危风险因素。 放疗剂量越高，发生颌骨坏 死的风险就越大，放疗后不恰当拔牙、颌骨手术会显 著增加颌骨坏死的风险。

ORNJ 的高危因素很多，概括起来主要有以下 3个方面：

①原发肿瘤（肿瘤位置、肿瘤分期等）对颌骨的侵犯程度；

②原发肿瘤治疗相关因素（放疗技术、放疗次数、放 疗剂量、手术治疗方式、放疗期间或放疗后拔牙等）；

③患者相关情况（全身情况、吸烟、饮酒、口腔保健、 不良修复体、牙体牙周疾病等）。

检查

一、X 线片 推荐数字式口腔全景片。 X 线片表现为骨质稀疏、缺损、破坏，早期骨质呈不规则疏松或破坏， 中晚期疏松区域扩展呈融合性斑片状骨质 破坏、缺损及死骨形成或病理性骨折

二、CT 或锥形束 早期病变在CT上仅表现为局限性骨质密度减低，骨小梁稀疏； 当病变进展时，CT 扫描示病灶内可见斑片状、虫蚀样骨质破坏吸收区，有死骨形成，死骨可呈斑点状、斑片状或条片状，呈高密度，边界清楚。部分病例可见病理性骨折。CBCT 可获得更清晰的图像，可快速重建，获得各向空间的影像，还可清晰分辨颌骨病变和牙列的关系。

三、MRI 建议作为早期下颌骨 ORN的随访及筛查检查项目。 主要因 MRI 在发现下颌骨ORN早期病变以及鉴别颌骨周围软组织影成像方面效果更佳。 MRI可以较早发现下颌骨ORN骨髓腔里的骨髓水肿改变，T1WI 像主要表现为信号减低，而T2WI 像表现为信号增高，而增强后可见强化影。 

四、 发射型计算机体层扫描  ECT检查能够较早发现下颌 骨ORN，表现为病变区域放射性核素浓聚“热 区”。 正常情况下此表现会在 1年内消失，若持续聚集，最终出现局灶性放射稀疏，出现“冷区”则提示有死骨形成。

五、组织病理学检查 ORNJ病变主要是颌骨的变性和坏死。 早期表现为层板骨纹理结构粗糙，着色不均匀，部分骨细胞消失， 骨凹陷空虚， 并可见微裂， 成骨和破骨现象均不明 显。 中晚期表现为颌骨破坏严重， 层板骨结构模糊 或断裂，骨细胞大部分消失，并形成死骨。 骨髓腔里的骨髓组织有不同程度的纤维化和炎症细胞浸润。变性骨周围可见大量破骨细胞和成骨细胞。颌骨照射区内可见小动脉内膜、内弹力层消失，肌层纤维化，外膜增厚。 电镜下显示骨细胞皱缩，细胞器消失，细胞核的染色质凝集，骨基质的胶原纤维溶解变性

诊断

一、诊断主要根据病史、临床症状及体征，辅助检查。

诊断标准：

①有放射治疗史； 

②具有以下典型临床症状和体征：患者常主诉局部流脓、疼痛、伤口长期不愈及 开口受限等。临床检查可见照射区域皮肤色泽、质地改变，颌骨外露以及死骨形成。颌面部软组织炎性肿 胀、流脓、窦道形成、口内外贯通、创口长期不愈，并 常伴有不同程度的开口受限。

③排除肿瘤复发。 

④ 影像学具有下颌骨ORN 的典型表现：X 线片表现为 骨质稀疏、 骨质破坏、 缺损及死骨形成或病理性骨 折。 CT 扫描示病灶内可见斑片状、虫蚀样骨质破坏 吸收区， CT 特征性表现为死骨形成，死骨可呈斑点 状、斑片状，或显示病理性骨折。 

⑤组织病理学表现 为：在死骨中心区域可见骨细胞空虚陷窝；骨髓腔内 的骨髓组织有不同程度的纤维化和炎症细胞浸润；变性骨周围可见大量破骨细胞和成骨细胞。 电镜下显示骨细胞皱缩， 细胞器消失， 细胞核的染色质凝 集，骨基质的胶原纤维溶解变性。

二、鉴别诊断 诊断本病时应与药物相关性颌骨坏死、 慢性化脓性骨髓炎、颌骨结核、癌瘤复发、放射性骨肉瘤、转移瘤相鉴别。

治疗

下颌骨ORN的治疗方法很多，均有不同程度的疗效， 应根据 BS分类、 分期做出个体化选择 。 治疗主要包括保守治疗和手术治疗。

一、保守治疗

1 口腔护理 每天用生理盐水或 3%过氧化氢进行局部冲洗 2～3 次。

2 高压氧治疗 1973 年，Mainous 等首次报道高压氧治疗作为一种辅 助方法在ORN的治疗中取得了较好疗效。 HBO治疗的原理在于创面愈合过程中需要氧的参与，HBO可提高氧的渗透性，增加组织的有效含氧量，促进局部新生血管形成，从而改善放射损伤组织“低氧、低 细胞、低血管”的“三低”状态。 另外，氧浓度的提高， 还抑制了厌氧菌的生长与繁殖， 也对伤口感染控制起到一定的作用。 但 HBO 在 ORN 中的治疗作 用尚存在争议，Marx[27]报道单纯应用 HBO 治疗并不 能治愈 ORN，这一观点也得到很多学者的赞同。

 HBO 治疗的基础是靶组织必须具有生物活性，从而 需要氧分子参与代谢，因ORN 局部为坏死的骨组织 或软组织，HBO 只能作为一种辅助治疗方法， 不能作为一种独立治疗手段。 多数学者认为，对于严重 的 ORN，HBO 的疗效有限。

3 药物治疗 药物治疗包括抗炎药物、止痛药物、抗纤维化药物（单独列出）以及抗菌药物等。抗炎药物主要为类固醇药物， 可在下颌骨 ORN 早期应用，起到抗炎、消肿等作用。 但由于类固醇药物副作用较大，不宜长时间应用。 止痛药物针对 ORN患者伴有剧烈疼痛症状时，给予对症支持治疗，暂时缓解患者的疼痛。抗菌药物主要针对ORN继发感染的患者，Marx 等认为，由于口腔内感染大部分比较表浅，因此推荐应用青霉素类抗菌药物。

患者局部病灶渗出液进行细菌培养及药敏试验分析，发现ORN 局部病灶菌群分布存在以下特点：①部分ORN病灶为无菌性坏死；

②在有细菌感染的病例中，单菌种感染比例较高，双重或多重 感染比例较低； 

③ORN局部病灶感染细菌和普通类型的口腔颌面部感染类似，仍以需氧菌感染为主， 厌氧菌感染为次。

因此，推荐对患者常规行创面分泌物培养+药敏试验， 在细菌培养及药敏试验结果报告前，推荐选择苯唑西林、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西 林+他唑巴坦和万古霉素等， 并酌情考虑联合应用抗厌氧菌药物。

4 抗纤维化治疗：己 酮可可碱（pentoxifylline）和 维 生 素 E（tocopherol） 对放射性组织损伤和ORN的治疗有效。 己酮可可碱可通过抑制TNF-α 的作用，抑制炎症反应并提供胶原酶的活性，而维生素E能清除氧自由基，2 种药物协同，具有抗纤维化作用。 Delanian 等在一项 Ⅱ期临床试验中，使用己酮可可碱和维生素E治疗ORN，在严重病例中再联合氯膦酸治疗，89%的患者治疗有效。 氯膦酸作为一种双膦酸盐类化合物，能够减轻慢性炎症反应，抑制破骨细胞活性，抑制成纤维细胞增殖并缩短破骨细胞的寿命。

 在另外一 项Ⅱ期临床试验中，54 例难治性 ORNJ 患者使用己 酮可可碱（800 mg/d）+维生素 E（1000 IU/d）+氯膦酸 （1600 mg/d）药物联合治疗（星期一至星期五服用）， 经过平均 9 个月的治疗后，所有患者均显示有效[56]。 因此，推荐对早期下颌骨 ORN 患者（0 期和部分Ⅰ 期）可采用抗纤维治疗方案，推荐药物包括己酮可可碱、维生素A和维生素E，或加用氯膦酸等。

5 其他 如超声波、细胞生长因子、中医中药 等治疗。

二、手术治疗

1 病灶刮除术 拔除松动Ⅱ度以上的病灶牙， 咬除病变骨质， 彻底清除病变颌骨直到颌骨创面新 鲜出血， 严密拉拢缝合， 2 周后拆线；对于不能拉拢 缝合的患者， 可以局部覆盖碘仿纱条打包，8～10 d 后拆除纱条，通过加强局部换药促进伤口愈合。此方 法适用于Ⅰ期和部分Ⅱ期的患者。

2 下颌骨边缘性切除术 对于病损局限于牙槽骨且有足够的健康组织支撑（避免病理性骨折）者， 可选择下颌骨边缘性切除术。 此方法适用于Ⅰ 期和部分Ⅱ期的患者。

3 下颌骨节段性切除术 对于下颌骨ORN 骨 损>2 cm， 且深度超过下牙槽神经管的患者，不宜行边缘性切除术；而全身条件差，不适合行骨组织瓣或 软组织瓣修复时，则可选择单纯节段性切除术。手术 过程中应彻底切除病变软组织， 切除病变骨质范围 至新鲜出血部位。此方法适用于Ⅱ期和Ⅲ期的患者。

4 手术切除+血管化组织瓣 重建首先选择血 管化骨组织皮瓣，例如腓骨肌皮瓣、髂骨肌皮瓣或肩 胛骨皮瓣。 因为血管化骨组织瓣不但可以恢复下颌 骨的外形结构， 同时也为后期的牙列修复创造了条件。 而游离骨移植于 ORN 病变区域存活率非常 低，并发症发生率高达 80%，因此不建议使用。 对 于不适宜应用骨组织瓣修复的患者， 可行软组织瓣 修复。 

软组织瓣制备的大小常比预期要大，主 要因为放疗后的软组织缺乏弹性，常需切除周围不健 康的软组织，而且下颌骨 ORN 患者常伴有口内、外软 组织缺失，皮瓣需要折叠进行修复。 建议病灶切除后仔细测量缺损大小，再制备皮瓣。 如在切除病灶的同 时制备皮瓣，建议制备的皮瓣要比实测多 2～3 cm。 对 于复杂缺损，如软、硬组织均缺损较大的患者，单一 骨瓣或软组织瓣不能满足需求时， 可行血管化骨组织瓣+血管化软组织瓣串联修复。 此方法适用于Ⅱ期和Ⅲ期的患者。

5 下颌骨切除后重建修复的注意事项 下颌骨 ORN 患者手术时需要重视的3 个关键问题：

①截骨范围。下颌骨截除的范围要大于术前估计的病灶， 术前需参考 X 线片、CT 片，术中须截至下颌骨断端 有新鲜血液流出为止， 这是彻底切除死骨的重要标志。 

②受区血管。 选择和制备受区血管的关键在 于受区血管蒂长度和血流动力学。 由于受区软组织 受放疗因素的影响，组织发生纤维化且黏连严重，因 此，制备血管蒂时必须小心谨慎，且制备的血管蒂长 度要足够长，吻合时不能有张力，以免血管痉挛，导 致术后骨瓣坏死。 放疗可引起受区血管内膜增厚和 损伤，从而引起血管部分或全部闭塞，建议术前行 B 超及 CTA 检查，充分做好术前评价，从而降低修复 重建的风险。

 可选择的动脉有甲状腺上动脉、 面动 脉、舌动脉、颈横动脉，可选择的静脉有颈外静脉、颈 前静脉、 颈内静脉分支如面总静脉、 甲状腺上静脉 等。 对于颈外动脉各分支条件均较差， 颈内静脉分 支吻合条件也不佳时， 可以直接将动脉吻合在颈外 动脉主干，静脉端-侧吻合到颈内静脉上。 总之，颈 部吻合血管建议选择血流动力学最好的血管为受区 吻合血管，且制备过程中，操作精细是保证皮瓣和骨 瓣成活的关键。

③气管切开问题。 下颌骨 ORN 手术 气道管理非常重要，行半侧及以上截骨者，建议行预 防性气管切开术。 对于下颌骨切除范围不超过中 线，患侧降颌肌群如二腹肌、颏舌骨肌、下颌舌骨肌 附着保留两者以上者， 可根据患者的全身情况和医 疗单位的综合条件经鼻插管观察 1~2 d， 如口底及 咽旁无肿胀，吞咽功能正常，即可拔除鼻插管。

 下颌 骨 ORN 患者常伴开口受限，对于拟行手术治疗的患者，术前常规行麻醉评估，如插管困难，可先行预防 性气管切开，再行手术治疗。 综上所述，下颌骨ORN 由于独特的临床特征，较常规修复重建手术风险高， 但只要围术期操作规范， 手术或重建手术的成功率 还是可以得到较高保证。 

预后

本病等预防首先应规范化剂量放疗，避免各种高危因素（全身情况、吸烟、饮酒、口腔保健、 不良修复体、牙体牙周疾病等）

预防

下颌骨 ORN 的预防关键在于筛选放疗敏感患 者和颌骨的放疗保护。制定治疗计划涉及放射源、照射方式、分次照射方案以及放疗剂量选择等方面，其 中，剂量的正确掌握又是最主要的因素。放射治疗前即应估计到有可能发生下颌骨 ORN 的可能性，因此 手术过程中的预防措施、放疗前的准备工作、放疗过程中及放疗后均应采取相应措施。下颌骨 ORN 的预防主要包括以下 5 个方面。 

（1）手术预防措施：对于口腔癌及口咽癌患者， 手术后预期需要行放疗治疗时， 手术过程中除遵循 肿瘤的根治原则外， 应尽可能保存颌骨及骨膜的完 整性，尽量保留下颌骨和周围软组织的连接。 行下颌骨边缘性切除的患者， 应有良好血供的软组织覆 盖； 如行骨瓣移植修复， 建议放疗时间延后至术后 4~6 周；术中建议拔除智牙、龋齿、残根和残冠。 

（2）放疗前的准备措施：头颈肿瘤患者应戒烟、 戒酒。 放疗前应常规行牙周洁治，注意口腔卫生。 放 疗前 2 周应清除口腔病灶，拆除金属义齿，拔除残根、 残冠及阻生智牙，充填龋齿，进行牙洁治术等。如有骨 暴露创面，要等待愈合后才能进行放疗[17,49，82]。 放射前 应取出口腔内已有的金属义齿， 活动义齿需在放疗 结束后一段时间再配戴，以免造成黏膜损伤。 

（3）放疗过程中 的预防措施：口腔内发现 溃疡 时，可局部涂抗生素软膏并加强口腔护理，及时治疗 早期发生的感染。 局部应用氟化物有预防放射后继 发性龋的效果。对非照射区应用支架予以隔离保护， Obinata 等[83]的研究发现，舌癌放疗时用≥5 mm 厚 的支架隔开舌缘，可有效预防下颌骨 ORN 的发生。 

（4）放疗后的预防措施：一旦发生牙源性感染， 需进行手术或拔牙时，应尽量减少手术损伤，拔牙创 口避免有骨尖和骨质暴露；术前、术后均应使用有效 的抗菌药物，避免可能发生的继发感染。 

（5）放疗方法和技术的改进：随着计算机技术、 数字科学、影像医学以及放射源、放疗器材的发展和 进步并在放疗中的应用， 放射治疗技术已开始从常 规放疗向“精确”放疗发展，具体讲就是从二维放疗 向三维、四维放疗发展，放疗精度已达到毫米级。

其 中 ， 三 维 适 形 放 疗 、 调强放 射治疗以及图像引导放疗作 为 划 时 代的放疗新技术， 可在保证肿瘤靶区高剂量放射的 同时，使肿瘤周围的正常组织（包括下颌骨及周围正 常软组织）受到最小的照射剂量。 制定放疗计划 时，在保证靶区剂量的条件下，尽量减少下颌骨照射 体积和剂量，一般定为下颌骨最大剂量 72 Gy，平均 剂量＜60 Gy，靶区外下颌骨平均剂量＜30 Gy。 近年 来，放射性颌骨骨髓炎的发生率逐年降低，如今已低 于 5%， 可能与 IMRT、3DCRT、IGRT 技术的推广应用及放疗前预防水平的提高有关。