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142--妊娠与乙肝4

2019年08月09日 9090人阅读 返回文章列表

一、HBV感染的临床诊断:    慢性HBV感染是指HBsAg阳性持续6个月以上。如果肝功能正常,称为慢性HBV携带;如果肝功能异常,且排除其他原因,则诊断为慢性乙型肝炎,慢性HBV携带者每6~12个月需复查肝功能和其他必要检查。HBV母婴传播,即HBsAg阳性孕产妇将HBV传给子代,主要发生在分娩过程中和分娩后,而垂直传播(分娩前的宫内感染)感染率<3%,多见于hbeag阳性孕妇。检测乙型肝炎血清学标志物,即HBsAg、乙型肝炎表面抗体(抗-HBs)、HBeAg、乙型肝炎e抗体(抗-HBe)以及乙型肝炎核心抗体(抗-HBc),可判断有无感染或有无免疫力。HBsAg阳性,表明病毒在复制,有传染性;HBeAg阳性是病毒复制活跃、病毒载量高的标志,传染性强。抗-HBs是中和抗体,血清抗-HBs水平≥10U/L即具有保护力。荧光实时定量PCR技术检测HBV DNA水平,可反映病毒载量的高低。然而,30%左右的孕妇HBsAg阳性而HBeAg阴性者(俗称小三阳),甚至少数HBeAg阳性者(俗称大三阳),HBV DNA低于检测下限,即所谓“HBV DNA阴性”,但血液中仍有HBV,具有传染性。因此,孕妇HBsAg阳性时,无论其HBV DNA水平高低,甚至是“阴性”,其新生儿如不采取免疫预防,均有感染的可能性。

 二、慢性HBV感染者的孕期管理

 1.妊娠时机:慢性HBV感染妇女计划妊娠前,最好由感染科或肝病科专科医师评估肝脏功能。肝功能始终正常的感染者可正常妊娠;肝功能异常者,如果经治疗后恢复正常,且停药后6个月以上复查正常则可妊娠。抗病毒治疗期间妊娠必须慎重。干扰素能抑制胎儿生长,使用期间必须避孕。核苷(酸)类似物中,阿德福韦和恩替卡韦对胎儿发育有不良影响或致畸作用,妊娠前6个月和妊娠期间忌用。替诺福韦和替比夫定属于妊娠用药B类药,孕中晚期使用对胎儿无明显影响。拉米夫定属于C类药,但妊娠早、中、晚期用于预防HIV母婴传播时,不增加新生儿出生缺陷。尽管如此,如在使用任何抗病毒药物期间妊娠,须告知患者所用药物的各种风险,同时请相关医师会诊,以决定是否中止妊娠或是否继续抗病毒治疗。

 2.孕妇随访:慢性HBV感染者妊娠后,必须定期复查肝功能,尤其在妊娠早期和晚期。首次检测肝功能正常者,如无肝炎临床症状,每l~2个月复查1次;如丙氨酸转移酶(ALT)升高但不超过正常值2倍(<80U/L)、且无胆红素水平升高时,无需用药治疗,但仍需休息,间隔l~2周复查;如ALT水平升高超过正常值2倍(>80U/L),或胆红素水平升高,需请相关专业医师会诊,必要时住院治疗,严重时需终止妊娠。

 3.孕晚期应用HBIG无预防母婴传播的作用:有学者提出,HBV感染孕妇在孕晚期应用HBIG可预防胎儿的宫内感染,但相关研究存在以下问题:(1)对照组新生儿免疫预防后 的保护率仅55%~85%,明显低于公认的保护率,提示对照组没有正规预防;(2)诊断标准不正确,夸大了宫内感染率;(3)部分研究自身前后的结果存在矛盾。另外,孕妇使用HBIG后,新生儿体内并无抗-HBs;大猩猩实验和HBV感染者肝移植后预防再感染的研究提示,孕晚期每4周注射200~400U的HBIG不可能降低HBV病毒量;我国也有报道指出该方案并不能减少母婴传播。因此,对HBV感染孕妇在孕晚期不必应用HBIG。

 4.孕期抗病毒治疗的问题:孕妇体内高水平HBV是发生母婴传播的主要危险因素,降低病毒量可减少母婴传播。孕妇HBsAg阳性但HBeAg阴性时,其新生儿经正规预防后,保护率已达98%~l00%。因此,对HBeAg阴性的感染孕妇,无需使用抗病毒治疗以预防母婴传播。HBeAg阳性孕妇的新生儿经正规预防后,仍有5%~l5%发生慢性HBV感染。虽然,有报道在妊娠中、晚期用拉米夫定或替比夫定治疗可减少母婴传播,但这些研究有的病例数很少,有的对照组新生儿可能没有正规预防,也有经治疗后仍发生母婴传播的情况。因此,目前尚不能将孕妇HBeAg阳性进行常规抗病毒治疗手段以作为减少母婴传播的适应证。

 以下因素也是孕妇抗HBV治疗需要慎重的理由:(1)核苷(酸)类似物不能清除病毒,停用后病毒将回复到原有水平,甚至更高,甚至诱发严重肝功能损害;(2)长期服药,会加重经济负担,且使病毒变异而产生耐药以及其他副作用;(3)85%~95%的HBeAg阳性孕妇即使不抗HBV治疗,其新生儿经正规预防后也可得到保护;(4)抗HBV治疗通常从孕中、晚期开始,对孕早中期的宫内感染无效。

  总之,对HBeAg阳性孕妇是否需抗HBV治疗以降低母婴传播,还有待于更多设计严谨、严格对照的大样本、多中心研究。此外,HBV感染者孕期肝功异常并不增加HBV母婴传播的风险,分娩后多数孕妇肝功能将恢复正常。因此,不能对肝功能异常者进行常规抗HBV治疗,应严格掌握抗HBV治疗的适应证。

 三、剖宫产分娩不能减少母婴传播:既往认为,自然分娩时因子宫收缩“挤压”胎盘,促使母体内病毒进入胎儿,引起宫内感染,故而理论上剖宫产能减少HBV的母婴传播。但近期的研究证明,慢性感染孕妇的新生儿经正规预防后,剖宫产与自然分娩的新生儿HBV感染率比较,差异无统计学意义(P> 0.05),说明剖宫产并不能降低HBV的母婴传播。因此,不能以阻断HBV母婴传播为目的而选择剖宫产分娩。

   四、HBV母婴传播的预防

    接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染最有效的措施,乙型肝炎疫苗的有效成分是HBsAg,诱导人体主动产生抗-HBs而发挥作用。接种第1针疫苗后,多数抗-HBs仍为阴性或低于检测值下限;接种第2针后1周左右,抗-HBs才转为阳性,即开始接种后35~40d对HBV有免疫力;接种第3针可使抗-HBs水平明显升高,延长保护年限。新生儿全程接种后抗-HBs阳转率高达95%~l00%,保护期可达22年以上。人体主动产生抗-HBs后,具有免疫记忆,即使抗-HBs转阴,再次接触HBV,机体也能在短时间内产生抗-HBs,因此,非高危人群无需加强接种乙型肝炎疫苗。

 1.足月新生儿的HBV预防:孕妇HBsAg阴性时,无论HBV相关抗体如何,新生儿按“0、1、6个月”方案接种疫苗,不必使用HBIG。见表2。孕妇HBsAg阳性时,无论HBeAg是阳性还是阴性,新生儿必须及时注射HBIG和全程接种乙型肝炎疫苗(0、1、6个月3针方案)。HBIG需要在出生后12h内(理论上越早越好)使用,其有效成分是抗-HBs,肌内注射后15~30min即开始发挥作用,保护性抗-HBs至少可以维持42~63d,此时体内已主动产生抗-HBs,故无需第2次注射HBIG。如果孕妇HBsAg结果不明,有条件者最好给新生儿注射HBIG。采取上述正规预防措施后,对HBsAg阳性而HBeAg阴性孕妇的新生儿保护率为98%~100%,对HBsAg和HBeAg均阳性孕妇的新生儿保护率为85%~95%。如果不使用HBIG,仅应用疫苗预防,总体保护率仅为55%~85%。

     2.早产儿的免疫预防:早产儿免疫系统发育不成熟,通常需要接种4针乙型肝炎疫苗。HBsAg阴性孕妇的早产儿,如果生命体征稳定,出生体质量≥2000g时,即可按0、1、6个月3针方案接种,最好在l~2岁再加强1针;如果早产儿生命体征不稳定,应首先处理相关疾病,待稳定后再按上述方案接种。如果早产儿<2000g,待体质量到达2000g后接种第1针(如出院前体质量未达到2000g,在出院前接种第1针);1~2个月后再重新按0、1、6个月3针方案进行。

    HBsAg阳性孕妇的早产儿出生后无论身体状况如何,在12h内必须肌内注射HBIG,间隔3~4周后需再注射一次。如生命体征稳定,无需考虑体质量,尽快接种第1针疫苗;如果生命体征不稳定,待稳定后,尽早接种第1针;1~2个月后或者体质量达到2000g后,再重新按0、l、6个月3针方案进行接种。

    3.HBV感染孕妇的新生儿母乳喂养:虽然,HBV感染孕妇的乳汁中可检测出HBsAg和HBV DNA,而且有学者认为乳头皲裂、婴幼儿过度吸吮甚至咬伤乳头等可能将病毒传给婴幼儿,但这些均为理论分析,缺乏循证医学证据。即使无免疫预防,母乳喂养和人工喂养的新生儿的感染率几乎相同。更多证据证明,即使孕妇HBeAg阳性,母乳喂养并不增加感染风险。因此,正规预防后,不管孕妇HBeAg阳性还是阴性,其新生儿都可以母乳喂养,无需检测乳汁中有无HBV DNA。

    4.HBsAg阳性孕妇的新生儿随访:健康孕妇的新生儿,无需定期检查乙型肝炎血清学标志物。HBsAg阳性孕妇的新生儿,需随访乙型肝炎血清学标志物,且选择适当时间,目的在于明确免疫预防是否成功,有无HBV感染,以及是否需要加强免疫。检测脐带血或新生儿外周血中HBsAg和HBeAg,阴性也不能排除母婴传播,因为HBV感染的潜伏期较长;阳性也不能确诊宫内感染或围产期感染,因为HBsAg、HBeAg以及相关抗体可通过胎盘进入胎儿。此外,新生儿接种疫苗后2~3周内也可出现血清HBsAg阳性。因此,对无肝炎症状的新生儿,不建议在6月龄前检测HBV血清标志物。

    随访的适当时间是第3针疫苗后1个月(7月龄)至12月龄;如果未随访,12月龄后仍需随访。7月龄时机体对乙型肝炎疫苗的应答反应最强,抗-HBs滴度最高,检测结果有:(1) HBsAg阴性,抗-HBs阳性,且>100U/L,说明预防成功,应答反应良好,无需特别处理;(2) HBsAg阴性,抗-HBs阳性,但<100U/L,表明预防成功,但对疫苗应答反应较弱,可在2~3岁加强接种1针,以延长保护年限;(3) HBsAg和抗-HBs均阴性(或<10U/L),说明没有感染HBV,但对疫苗无应答,需再次全程接种(3针方案),然后再复查;(4) HBsAg阳性,抗-HBs阴性,高度提示免疫预防失败;6个月后复查HBsAg仍阳性,可确定预防失败,已为慢性HBV感染。预防成功后,无需每年随访。对HBeAg阳性母亲的子女,隔2~3年复查:如果抗-HBs降至10U/L以下,最好加强接种l针疫苗;10岁后一般无需随访。

 5.预防HBV母婴传播的其他事项:如果育龄妇女孕前筛查乙型肝炎血清学标志物均阴性,最好在孕前接种乙型肝炎疫苗(10μg或20μg)。若在接种期间妊娠,无需特别处理,且可完成全程接种,因为乙型肝炎疫苗对孕妇和胎儿均无明显的不良影响。

     对孕期没有筛查HBsAg,或无法确定孕妇HBsAg阳性还是阴性时,最好对新生儿注射HBIG;如有乙型肝炎家族史,强烈建议对新生儿注射HBIG。孕妇HBsAg阴性,但新生儿父亲HBsAg阳性时,通常因照料新生儿而与其密切接触,增加其感染的风险,因此,新生儿最好注射HBIG;精液不能引起胎儿感染HBV。同样,其他家庭成员HBsAg阳性,如果与新生儿密切接触,新生儿最好注射HBIG。BIG为血制品,最好在产妇分娩前完成知情同意并签名,避免延误使用。妇产科病房最好能备有HBIG,使夜间、周末或节假日出生的高危新生儿能及时获得正规预防。HBV感染孕产妇的新生儿皮肤表面很可能存在HBV,在进行任何有损皮肤的处理前,务必清洗、充分消毒皮肤,并先注射HBIG,再进行其他注射治疗等。HBV感染孕妇羊水穿刺,若HBeAg阴性,并不增加新生儿HBV母婴传播的风险,若HBeAg阳性,是否增加胎儿感染的风险研究较少,还有待进一步研究。

 五、新生儿乙型肝炎免疫预防要点

     1.孕妇产前都需要检测乙型肝炎血清学标志物:HBsAg阳性,说明已经HBV感染,有传染性;HBeAg阳性,传染性强;抗-HBs阳性,对乙型肝炎有免疫力。

     2.孕妇HBsAg阴性:新生儿按0、l、6个月3针方案接种乙型肝炎疫苗,即出生24h内、1个月和6个月分别接种l针;不必再注射HBIG。

     3.孕妇HBsAg阳性:新生儿出生12h内,肌内注射1针HBIG;同时按0、1、6个月3针方案接种乙型肝炎疫苗。

     4.HBsAg阳性孕妇的母乳喂养:新生儿正规预防后,不管孕妇HBeAg阴性还是阳性,均可行母乳喂养。

     5.分娩方式与母婴传播:剖宫产分娩不能降低HBV的母婴传播率。

     6.早产儿:出生体质量≥2000g时,无需特别处理。体质量< 2000g时,待体质量达到2000g后注射第一针疫苗,然后间隔1~2个月后再按0、1、6个月3针方案执行。孕妇HBsAg阴性,早产儿健康状况良好时,按上述处理;身体状况不好时,先处理相关疾病,待恢复后再行疫苗注射。孕妇HBsAg阳性,无论早产儿身体状况如何,12h内肌内注射1针HBIG,间隔3~4周后需再注射1次;出生24h内、3~4周、2~3个月、6~7个月分别行疫苗注射,并随访。

     7.其他家庭成员HBsAg阳性:如果新生儿与HBsAg阳性成员密切接触,就必须注射HBIG;不密切接触,不必注射。

     8.HBsAg阳性孕妇的新生儿随访:7~12个月时,检测乙型肝炎血清学标志物。若HBsAg阴性,抗-HBs阳性,预防成功,有抵抗力;若HBsAg阴性,抗-HBs阴性,预防成功,但需再接种3针疫苗方案;若HBsAg阳性,预防失败,成慢性感染者。

     9.其他注意事项:任何有损皮肤黏膜的操作前,必须充分清洗、消毒后再进行。

     10.HBsAg阳性孕妇是否行抗HBV治疗以降低母婴传播率:HBeAg阴性时,无需抗病毒;HBeAg阳性时,是否应抗HBV治疗尚无定论,需严格的多中心对照研究。  


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