合并肾损害的POEMS综合征患者的临床及预后分析

【摘要】

目的：分析合并肾损害的POEMS综合征患者的临床、肾脏病理特点及预后，以提高对本病的认识。北京大学人民医院肾内科赵新菊

方法：回顾性分析作者医院收治的6例POEMS综合征患者的临床表现、实验室检查、肾脏病理检查、治疗及随访等资料。

结果：POEMS综合征男性多见，平均年龄为47.8岁，诊断前病程平均为4.1年。所有患者均有神经病变、脏器肿大、内分泌异常、皮肤改变，4例患者血M蛋白阳性，1例游离轻链比例异常。POEMS综合征肾损害多表现为轻中度蛋白尿，可合并肾功能不全，肾脏病理免疫荧光多阴性，或为免疫复合物的非特异沉积；光镜下肾小球和肾小动脉内皮细胞增生、肿胀，可合并缺血性肾损伤，透射电镜表现为内皮细胞增生、肿胀，基底膜内疏松层增厚，未见电子致密物。对于POEMS综合征的患者制定个体化治疗方案。随访平均25.8个月，1例合并Castleman病的患者死于感染合并多器官衰竭，其余5例病情稳定。

结论：游离轻链比例异常可协助诊断POEMS综合征，本病的肾脏病理有特殊提示，肾活检为协助诊断本病的重要检查手段，单纯POEMS综合征的患者预后较好，合并Castleman病的患者预后相对较差。

关键词：POEMS综合征；肾；活检组织检查；游离轻链；Castleman病

Analysis of clinicopathological characteristics and outcomes in patients with POEMS syndrome associated nephropathy

ABSTRACT:

Objective：analyze the clinicopathological characteristics and outcomes in patients with POEMS syndrome associated nephropathy.

Methods：retrospectively investigate 6 consecutive patients diagnosed as POEMS syndrome in a single institute．Among them，3 patients were performed renal biopsy．Their clinical, pathological characteristics, treatments and outcomes were investigated．

Results: males are more frequently involved than females in POEMS syndrome. The average age is 47.8y. The mean interval before diagnosis is 4.1 years. Every patient has neuropathy, organomegaly, endocrinopathy and skin changes. Four of them have Monoclonal gammopathy, one has abnormal free light chain ratio. Patients have mild to medium urine protein with impaired renal function. Immunoglobulins and complements were negative or nonspecific deposit in immunofluorescent staining．Light microscopy showed endothelial cell proliferation and swelling of glomerular capillary and small arteries. Ischemic lesions also present. Transmission electron microscopy revealed endothelial cell proliferation and swelling with thickened lamina rara interna of glomerular basement membrane. Individualized therapy was given to these patients. The average follow-up period is 25.8 months. One patient with Castleman disease died from infection and multi-organ failure, other 5 patients are in a stable condition.

Conclusion: abnormal free light chain ratio is of diagnostic value. The renal pathology has specific manifestations which can be used as a diagnostic tool. Patients with simple POEMS syndrome have a good prognosis while patients with POEMS syndrome and Castleman disease may have a relatively worse prognosis.

Keywords：POEMS syndrome；renal；biopsy；free light chain ratio；Castleman disease

讨论：

POEMS综合征是临床上相对少见的疾病，男性患病多于女性，男女比例约为2-3:1[1,3-4]，多发生于44-60岁左右，和本研究相近。文献报道其平均生存时间为8年，5年生存率大概为60%左右[6]。

单克隆浆细胞增生异常为POEMS综合征2条主要诊断标准之一，经典方法为血、尿免疫固定电泳出现M蛋白。由于M蛋白水平低或患者已经接受过治疗等因素影响，文献报道，血M蛋白阳性率为80%左右，血和尿M蛋白总阳性率为88%。因此，其他表明单克隆浆细胞增生异常的检查手段是必要的补充，如骨髓免疫组化染色、骨髓流式细胞分析或游离轻链比例异常均可用于证实存在单克隆浆细胞增生异常。其中，检测游离轻链及其比例创伤性小，且游离轻链比例异常对于诊断意义大，近年研究较多[7-10]。浆细胞分泌κ及λ轻链，κ游离轻链的相对分子质量约22500，40％经肾脏清除，血清中半衰期2到4小时，λ游离轻链则形成相对分子质量约45000的二聚体，20％经肾脏清除，血清半衰期3到6小时。正常人血清中κ/λ比值约0.58(0.26～1.65)。研究表明如果κ/λ比值小于0.26，则提示λ轻链过多；反之，大于1.65则提示κ轻链过多。游离轻链比例异常的出现可早于M蛋白，且较M蛋白更为敏感，能够证实患者存在克隆性浆细胞增生异常，通过此项检测手段可以提高对本病的检出率[10]。本研究病例6患者缺乏M蛋白阳性，进一步行游离轻链检测，患者κ/λ比例为0.23，提示λ轻链过多，明确患者存在克隆性浆细胞增生异常。

POEMS综合征肾损害相对少见，最常见的临床表现为轻中度蛋白尿、水肿、镜下血尿、管型；可以出现急性肾衰竭或逐渐出现慢性肾衰竭，还可合并高血压、Ⅳ型肾小管酸中毒、单纯的高钾血症等[11]，Nakamoto总结52例患者，80％为轻、中度蛋白尿，30％合并镜下血尿，23％合并高血压，50%存在肾功能受损，其中21.1％血肌酐1.5到2.0mg/dl，32.7％患者的血肌酐≥2.0mg/dl[5]。国内研究表明：66.7%的患者为少量蛋白尿，一少部分患者(16.7%)24小时尿蛋白定量>1g/d；8.3%患者合并血尿；50%患者血肌酐升高[3]。本研究中，蛋白尿和镜下血尿情况与既往报道相似，但肾功能情况较好，患者血肌酐均未超过1.5mg/dl，考虑可能与患者就诊时机有关。

既往认为POEMS综合征肾损害病变主要发生在肾小球，有三类病理变化：即膜增生性肾小球肾炎样病变、微血管病变和系膜溶解性病变[5]，晚期病变逐渐进展发生单侧或双侧肾脏变小及非炎性纤维化动脉内膜炎。其光镜常见的病理改变有肾小球增大，系膜区增宽，系膜细胞和基质增生[3]，毛细血管襻呈分叶状，较严重者有系膜水肿、溶解。大多数免疫研究无阳性发现。电镜最常见肾小球毛细血管内皮下区域呈透明状增宽并有无定型物质沉积，系膜区增宽，系膜细胞和基质增生[3,7]。

我们的研究发现，本组患者肾脏病理中同样存在肾小球细胞弥漫增生，主要为内皮细胞增生，故光镜下表现为肾小球呈现为“分叶状”，与“膜增生性肾小球肾炎”有相似处，但系膜细胞仅为节段性增生，与“膜增生性肾小球肾炎”的系膜细胞弥漫中重度增生伴插入不同；同时基底膜增厚，透射电镜证实为基底膜内疏松层增厚，并不是真正的“双轨征”；基于以上表现，本病在光镜下可能被误诊为“膜增生性肾小球肾炎”。

虽有文献报道本病肾脏病理可见系膜溶解，但我们透射电镜仅发现基底膜内疏松层增厚，基底膜未见电子致密物，与免疫病理检查阴性相符合；同时系膜区系膜细胞及系膜基质未见明显增生，系膜区同样未见电子致密物，也未见系膜溶解，而基底膜内疏松层增厚易误判为系膜溶解，因此对于POEMS综合征的患者应仔细观察肾脏病理，并必须进行透射电镜检查，提高诊断率，避免误诊。

大部分患者光镜均合并缺血性肾损伤表现，主要与肾小球及肾小动脉内皮细胞增生、肿胀，管腔狭窄相关，反映在临床上可表现为肾功能受损，但由于病因由内皮细胞增生所致，故经治疗后可部分恢复，正如病例2和病例3的情况，提示对于本病合并肾损害者治疗应积极。

越来越多研究发现，在发病机制上，前炎症因子和一些细胞因子，如血管内皮生长因子( vascular endothelial growth factor, VEGF)，白介素-1β，肿瘤坏死因子α，白介素-6等参与了本病的发病[12-14]。其中，VEGF能使血管通透性增加，促进新生血管形成，当VEGF生成过多时可出现全身性水肿、视神经乳头水肿、多发性神经病变、皮肤增厚、皮肤血管瘤和骨硬化等临床表现[13]。既往研究发现：POEMS综合征的患者是否合并肾脏损害，其前炎症因子水平及VEGF等生长因子水平无显著差异，但与原发性膜增生性肾小球肾炎患者血VEGF水平相比，POEMS综合征肾损害患者血VEGF水平明显升高[14]。此研究提示POEMS综合征患者发生肾损害与发生其他临床损害可能拥有共同发病机制，通过同一条致病途径导致患者临床上出现各种临床表现，目前证据提示可能与VEGF密切相关[14]

研究表明，放射治疗、激素治疗、化疗、大剂量化疗+外周血造血干细胞移植均可以有效治疗POEMS综合征，沙利度胺、来那度胺、VEGF单抗等新药近年来亦取得了一定的临床疗效[15]，可根据患者情况进行个体化的治疗方案选择。本研究中所有患者均给予了针对本病的治疗，大多数患者情况稳定，但合并Castleman病的患者随访6个月内死亡。既往研究表明POEMS综合征预后相对较差，患者多因严重感染、呼吸衰竭或心力衰竭等原因死亡。进一步研究分析显示是否合并Castleman病是影响患者预后的重要影响因素，合并Castleman病的患者于诊断后20月内死亡风险最高，20月后则趋于稳定，生存率约为60%。而不合并Castleman病的患者，20月时生存率为90%以上，40余月后生存率稳定于80%[2]。本研究中，未合并Castleman病的POEMS综合征患者预后较好，提示临床上对于POEMS综合征应进一步区分，注意寻找预后不良的因素，合并Castleman病的POEMS综合征患者预后较差。

综上，POEMS综合征表现复杂，诊断比较困难，应注意识别。对于M蛋白阴性的患者可以行骨髓免疫组化染色、骨髓流式细胞分析或游离轻链及其比例的检查以明确诊断。POEMS综合征肾损害多表现为轻中度蛋白尿，可合并肾功能不全，肾脏病理免疫荧光多为阴性结果，或表现为免疫复合物的非特异沉积，光镜可出现“毛细血管内皮病样”表现，是协助诊断本病的重要检查手段。对于POEMS综合征的患者应制定个体化的治疗方案。单纯POEMS综合征患者预后较好，合并Castleman病的患者预后相对较差。