乳腺原位癌诊疗专家共识

摘    要

乳腺原位癌占所有新发乳腺癌的15%～30%。原位癌的概念尽管提出已久，但在筛查、诊断和治疗等方面存在着较大的争议。中国乳腺原位癌诊疗专家共识专家组就乳腺原位癌，其中包括导管原位癌和小叶原位癌的定义与分类、自然病程与预后、诊断、初诊时局部治疗与系统性治疗以及原位癌复发的风险和处理达成一些共识，以供临床医师参考。

正    文

乳腺癌是女性中发病率位列第1位的恶性肿瘤，严重危害妇女的身心健康。GLOBOCAN 2012的数据显示，在世界范围内，乳腺癌的发病率居全部恶性肿瘤的第2位，仅次于肺癌。近几十年来，乳腺癌的治疗有了长足的发展，从单一的手术治疗，逐步向包括放疗、化疗、内分泌治疗和分子靶向治疗等在内的综合治疗转变。

乳腺原位癌的概念尽管提出已久，但鉴于目前对其生物学行为及自然病史不完全明了，过去的几十年里，在筛查、诊断和治疗等方面存在着较大的争议。我们试图就乳腺原位癌的诊疗达成一些共识，以便临床医师参考。

一、乳腺原位癌的定义与分类

1．小叶原位癌(lobular carcinoma in situ，LCIS)：

经典型LCIS中小叶内终末导管或腺泡呈实性膨大，其中充满均匀一致的肿瘤细胞。肿瘤细胞体积小而一致，黏附性差。细胞核呈圆形或卵圆形，染色质均匀，核仁不明显。细胞质淡染或淡嗜酸性，可含黏液空泡，致细胞核偏位，呈印戒细胞样，细胞质也可透亮。LCIS包括多形性亚型、旺炽型、透明型、肌样细胞型等多种，其中较为重要的是多形性亚型。多形性LCIS中的肿瘤细胞黏附性差，细胞核明显增大，有明显的多形性，可有明显的核仁和核分裂象，有时可见粉刺样坏死或钙化，需与高级别导管原位癌鉴别。非典型性小叶增生(atypical lobular hyperplasia, ALH)和LCIS在形态学上具有相似之处，但累及终末导管小叶单位(terminal ductal lobular unit, TDLU)的程度不同。当TDLU中≥50%的腺泡被诊断性细胞所充满并扩张时可诊断为LCIS，如<50%时则诊断为ALH。

2．导管原位癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)：

DCIS又称导管内癌，为非浸润性癌，多数发生于TDLU，也可发生于大导管，是局限于乳腺导管内的原位癌。典型的DCIS在钼靶X线检查上多表现为不伴肿块的簇状微小钙化灶，恶性钙化还可表现为细小点样、线状、分支状钙化等。在实际工作中，多采用以核分级为基础，兼顾坏死、核分裂象以及组织结构的分级模式，将DCIS分为3级，即低级别、中级别和高级别。高级别DCIS往往由较大的多形性细胞构成，核仁明显、核分裂象常见，管腔内常出现伴有大量坏死碎屑的粉刺样坏死，但腔内坏死不是诊断高级别DCIS的必要条件；低级别DCIS由小的单形性细胞组成，细胞核圆形，大小一致，染色质均匀，核仁不明显，核分裂象少见。肿瘤细胞排列成僵直搭桥状、微乳头状、筛状或实体状；中级别DCIS结构表现多样，细胞异型性介于高级别和低级别DCIS之间。

二、乳腺原位癌的自然病程和预后

1．发展为浸润性癌的风险：

LCIS发展为浸润性癌的风险相对较小，具有癌变间期长、双侧乳房、多个象限发病的特点。一些研究显示，在诊断为ALH和LCIS的妇女中，终生发生癌变的概率为5%～32%，平均癌变率为8%。Page等的研究结果显示，LCIS平均随访18年，癌变率为17%。Chuba等的研究结果显示，随访5、10、15、20、25年LCIS的癌变率分别为4.1%、7.1%、10.6%、13.8%和17.6%。LCIS癌变发生于双侧乳房的机会均等，而不仅仅局限于LCIS原发部位。多数学者认为，LCIS是癌变的危险因素。有些学者则认为，LCIS是癌前病变。如Li等在一项流行病学调查中评估了4 490例LCIS和37 692例DCIS，结果显示，LCIS多数进展为浸润性小叶癌，但也可进展为浸润性导管癌(invasive ductal carcinoma，IDC)，只是可能性为DCIS的80%。因此认为，LCIS是一种值得重视的癌前病变，对LCIS治疗需要更有效而确切的方法。

DCIS被普遍认为是IDC的前驱病变，DCIS不经治疗最终可能会发展为IDC。对最初误诊为良性病变而导致未能获得治疗的DCIS研究显示，从DCIS进展为IDC的比例为14%～53%，相关研究随访时间均在10年以上。

2．发展为浸润性癌的危险因素：

有关LCIS发展为浸润性癌的危险因素研究较少。Li等认为，LCIS进展为浸润性癌与患者的年龄、种族和手术方式有关。Chuba等的研究结果显示，4 853例ALH和LCIS患者随访7～31年后，350例发展为浸润性乳腺癌(invasive breast cancer, IBC)。分析年龄因素发现，如果年龄<40岁，发生癌变的概率低。手术类型也是其危险因素，局部切除术相对于乳房切除术发展为浸润性癌的风险明显增多。此外，一些研究表明，有乳腺癌家族史的LCIS患者，发生癌变的风险增加。

DCIS进展为浸润性癌的危险因素与患者年龄、肿瘤体积、切缘状况和组织病理学分级有关。Sander等的研究结果显示，经过30年随访，28例低级别非粉刺样DCIS中有39%的患者进展为浸润性乳腺癌，此部分患者中45%因乳腺癌死亡。O′Flynn等报道，低级别DCIS进展为浸润性癌的风险为13%，而高级别DCIS进展为浸润性癌的风险为36%。

三、乳腺原位癌的诊断

1．LCIS的诊断：

LCIS可无任何临床症状，亦可没有乳房肿块、乳头溢液、乳头肿胀、皮肤改变等体征，有时仅有类似增生样改变。依据中国女性乳腺特点，应完善乳腺钼靶X线检查、乳腺超声检查，必要时可行乳腺磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)检查。对于拟行保乳手术的患者，术前必须行乳腺钼靶X线检查。在乳腺钼靶摄片发现有钙化、肿块、结构紊乱后，进行粗针穿刺活检(包括空芯针穿刺以及真空辅助穿刺活检)或开放活检，多数可被诊断。如穿刺活检提示为LCIS，需行开放活检以除外DCIS和浸润性癌。因筛查发现钙化而进行粗针穿刺活检，如单条穿刺组织中发现的普通型LCIS仅累及<4个TDLU，则可进行常规的影像学随访而不行开放活检。LCIS亦有因其他乳房病变进行手术活检时而发现者。典型的LCIS与低级别的DCIS很相似，可采用E－钙黏蛋白和P120免疫组化染色来鉴别。

2．DCIS的诊断：

依据中国女性乳腺特点，应完善乳腺钼靶X线检查、乳腺超声检查，必要时可行乳腺MRI检查。拟行保乳手术的患者，术前必须行乳腺钼靶X线检查。至少有90%的DCIS是在钼靶筛查中被发现，多数表现为微小钙化灶，部分表现为微小钙化灶肿块影或致密影，约10%的患者有可触及的肿块，约6%的患者钼靶X线检查表现为假阴性。DCIS的典型MRI表现为沿导管分布的导管样或段样成簇小环状强化，也可表现为局灶性、区域性或弥漫性强化，孤立性或多发性肿块。在超声下DCIS多表现为边界不清的肿块，内部呈低回声，肿块内多具有弥漫、成堆或簇状分布的针尖样、颗粒状钙化，肿块内血流多较丰富。粗针穿刺活检及开放活检都是获取DCIS组织学诊断的手段，但穿刺活检提示为DCIS的患者，需行开放活检以除外浸润性癌。穿刺为DCIS的患者中，25%有IDC成分；穿刺结果为LCIS的患者中，开放活检后17%～27%病理升级为DCIS或浸润性癌。

四、LCIS初诊的治疗

(一)手术治疗

空芯针穿刺活检发现ALH和LCIS后需行病灶切除活检是目前多数研究结果的共识，其主要目的是为了最大限度地降低DCIS和浸润性癌的共存风险。

多形性LCIS可能有与DCIS相似的生物学行为，临床医师可以考虑病灶完整切除和切缘阴性，但是这样保证切缘阴性的手术其有效性仍缺乏临床数据。LCIS与IDC或DCIS并存并非保乳的禁忌，肿瘤切缘检出LCIS时，通过广泛局部切除以获得阴性切缘仍缺乏依据。

(二)非手术治疗

LCIS患者病灶切除后，如果没有合并其他癌变，可以考虑观察治疗。此外，放射治疗是不推荐的，也没有证据支持对多形性LCIS进行放射治疗。

(三)预防性治疗

1．药物预防性治疗：

2013年，美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)发布了药物预防乳腺癌的更新指南，其主要推荐意见如下：(1)他莫昔芬(20 mg/d，口服5年)是绝经前后妇女降低浸润性、雌激素受体(estrogen receptor，ER)阳性乳腺癌风险的选择。他莫昔芬通过与ER结合拮抗雌激素，目前是预防ER阳性乳腺癌的有效选择。(2)雷洛昔芬(60 mg/d，口服5年)也是降低浸润性、ER阳性乳腺癌风险的选择，同样结合ER，但仅适用于绝经后妇女。(3)依西美坦(25 mg/d，口服5年)和阿那曲唑(1 mg/d，口服5年)是绝经后妇女减低浸润性、ER阳性乳腺癌风险的另一种选择。依西美坦和阿那曲唑均为芳香化酶抑制剂，是降低绝经后妇女雌激素量的一类药物，ER阳性乳腺癌术后使用可降低乳腺癌复发风险。Goss等报道的MAP.3试验中位随访3年的结果显示，依西美坦使绝经后ER阳性高危女性浸润性乳腺癌发病风险降低65%。Cuzick等报道的IBIS－Ⅱ研究中位随访5年的数据中，阿那曲唑组乳腺癌的发病风险比安慰剂组降低53%。本次推荐是基于以上两项临床试验的结果。

针对35岁以上、没有乳腺癌疾病史、发生浸润性乳腺癌风险高(包括既往手术证实为乳腺小叶不典型增生、导管不典型增生、LCIS及DCIS)的女性，均应该考虑以上4种药物的使用可能，考虑因素可基于以下危险因素，如年龄、家族史、药物史和生育史等。

2014年，美国国家综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)降低乳腺癌风险指南中同样将他莫昔芬作为绝经前乳腺癌高危女性预防用药的1类推荐，将他莫昔芬、雷洛昔芬、依西美坦和阿那曲唑作为绝经后乳腺癌高危妇女预防用药的1类推荐。

2．预防性双乳切除术：

对于具有乳腺癌高危因素的女性来说，预防性双乳切除术可降低90%～95%的乳腺癌发病风险。LCIS作为乳腺癌的其中一项高危因素，可以结合患者的其他危险因素，如家族史、乳腺癌易感基因1/2(BRCA1/2)基因突变等行预防性双乳切除。

五、DCIS初诊的治疗

(一)局部治疗

1．手术：

(1)全乳切除术：全乳切除术对98%的DCIS患者是一种治愈性的处理方法。Cutuli等报道的一组统计数据显示，病灶<10 mm的患者中，行全乳切除术者约占10%，而病灶>20 mm的患者中约占72%；并且在低级别和高级别DCIS中，分别有约11%和约54%的患者行全乳切除术。虽然无临床研究评价全乳切除在DCIS中的疗效，但NCCN专家委员会仍考虑全乳切除术可有效降低局部复发率。(2)肿物局部扩大切除术：近年来的研究结果显示，肿块切除(不包括腋窝淋巴结清扫)＋全乳放疗(NCCN指南1类推荐)与乳房切除术有相似的生存率。愿行保乳手术的患者，如切缘阳性可再次扩大切除，乳房肿瘤切除术不能做到切缘阴性时应行全乳切除。在全乳切除或肿瘤再次扩大切除时发现有浸润性病变的患者，应按照浸润性癌的原则进行处理(包括淋巴结分期)。阴性切缘的定义目前仍存在争议。目前，NCCN专家共识认为，切缘<1 mm是不够的。2015年，St. Gallen共识则认为，IDC的阴性切缘定义(即肿瘤切缘墨汁染色阴性)同样适用于DCIS。回顾性研究的结果表明，扩大切缘(>10 mm)不能进一步降低保乳手术结合术后放疗的局部复发率。(3)前哨淋巴结活检：对于明确为单纯DCIS的患者，在未获得浸润性乳腺癌证据或者未证实存在肿瘤转移时，不应当进行全腋窝淋巴结清扫。然而，仍有一小部分初诊为单纯DCIS的患者术后诊断为浸润性癌。因此，单纯DCIS的患者如准备接受全乳切除术或进行保乳手术，为避免手术(尤其是肿瘤位于乳腺外上象限或腋尾部时)对前哨淋巴结活检成功率可能带来的影响，可考虑在手术当时进行前哨淋巴结活检。鉴于国内部分医院尚不能做连续切片的实际情况，前哨淋巴结活检尤为必须。对于准备接受全乳切除的患者这一点则更为重要。

2．放疗：

DCIS保乳手术后行全乳放疗可以降低约50%的同侧复发风险。对临床医师评估为低复发风险的患者，可仅行保乳手术而不接受放疗(NCCN指南2B类推荐)。目前仅有回顾性研究支持这一观点，而且研究的长期随访结果显示，按危险度分组可能仅筛选出部分复发时间点延迟的患者，而非低复发风险患者。即便是部分中危或低危的患者，放疗后的局部复发率也明显低于未放疗的患者。

(二)系统性治疗

1．化疗：

目前未见关于DCIS患者进行化疗的大规模临床试验报道，因此化疗未证明对于DCIS患者的临床管理有明确作用。

2．内分泌治疗：

(1)ER调节剂：下列情形可以考虑他莫昔芬5年治疗以降低保乳手术后同侧乳腺癌的发病风险：①接受保乳手术(肿块切除术)加放疗的患者，尤其是ER阳性的DCIS患者；ER阴性的DCIS患者他莫昔芬治疗的效果不确定。②仅接受保乳手术的患者。对于接受全乳切除术的DCIS患者，术后可通过口服他莫昔芬或雷洛昔芬来降低对侧乳腺癌风险。(2)芳香化酶抑制剂：绝经后DCIS患者术后(包括保乳手术及全乳切除术)，需考虑通过芳香化酶抑制剂预防治疗以降低肿瘤残留或对侧乳腺癌的风险。具体用药同LCIS初诊治疗中的药物预防性治疗。

3．靶向治疗：

对于人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor－2, HER－2)阳性的DCIS患者，目前各指南均未推荐辅助抗HER－2靶向治疗。Siziopikou等开展的NSABP B－43Ⅲ期临床试验中预计入组2 000例接受乳房肿块切除术和放疗的HER－2阳性DCIS患者，随机进入放疗＋曲妥珠单抗治疗组或者单纯放疗组，试验预期加用曲妥珠单抗能够降低约36%的复发风险(包括同侧乳腺癌、同侧皮肤癌和同侧DCIS复发)，其远期疗效正在随访中，初步结果预计在2019年公布。

六、原位癌复发的风险和处理

全球范围的多项前瞻性对照研究提示，保乳手术组患者的8～10年局部复发率为4%～20%，全乳切除术组为2%～9%，但保乳手术组＋放疗后的局部复发率可降低至与全乳切除术相同或略低水平。许多因素决定局部复发的风险，包括肿块可触及、体积大、分级高、切缘距离肿瘤近或切缘阳性、年龄<50岁或者复发风险指数高。美国南加州大学的学者们提出根据van Nuys预后指数(van Nuys prognostic index，VNPI)判定复发风险，其中包括肿瘤大小、边缘、核分级和坏死以及患者年龄(评分为4～12分)。目前关于VNPI的研究尚无前瞻性随机试验，现有试验的研究结果存在不一致性，因此，VNPI并未被众多学者认可。结合国内部分医院尚不能对肿瘤切缘进行精准判断，因此，本共识未将VNPI作为判断DCIS复发的风险因素。

在临床上，对单纯的LCIS，应进行降低风险的随访。而手术治疗后的DCIS患者，则应接受每6～12个月1次的病情随访和体格检查，持续5年后改为每年1次。每12个月应进行1次乳房X线摄片(保乳手术患者放疗后每6～12个月1次)及乳腺超声检查。对于乳腺原位癌，复发者中约一半是乳腺浸润性癌，一半仍为原位癌。

对复发后仍为原位癌的患者，则仍作为原位癌治疗。而复发为浸润性癌的患者，则按照浸润性癌的原则进行处理(包括淋巴结分期)。

来源：中华肿瘤杂志, 2016,38(12): 942-947.

作者:孙强 徐兵河 邵志敏 中国乳腺原位癌诊疗专家共识专家组 

中国乳腺原位癌诊疗专家共识专家组成员(按姓名汉语拼音首字母排列)　

崔树德(河南省肿瘤医院乳腺科)、陈益定(浙江大学医学院附属妇产科医院肿瘤外科)、金锋(中国医科大学附属第一医院乳腺外科)、康骅(北京宣武医院普通外科)、李卉(四川省肿瘤医院乳腺科)、陆劲松(上海仁济医院乳腺外科)、廖宁(广东省人民医院乳腺科)、林颖(中山大学附属第一医院乳腺外科)、马飞(中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)、王川(福建医科大学附属协和医院乳腺外科)、王殊(北京大学人民医院乳腺外科)、王水(江苏省人民医院乳腺疾病诊疗中心)、叶长生(南方医科大学南方医院乳腺中心)、杨文涛(复旦大学附属肿瘤医院病理科)、俞晓立(复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科)、郑鸿(四川大学华西医院乳腺外科)、张林(武汉同济医院甲乳外科)、邹强(复旦大学附属华山医院甲乳外科)、张燕娜(北京协和医院乳腺外科)