头颈部鳞癌安全手术切缘的评价

中华口腔医学杂志2006年8月第41卷第8期Chin J Stomatol，August 2006。Vol 41。No．8

目前，头颈部良、恶性肿瘤的主要治疗手段仍是外科手四川省肿瘤医院头颈肿瘤外科中心李超
术切除。术后局部复发是手术治疗失败和影响患者预后的
重要原因。术中完全彻底地切除肿瘤是减少术后肿瘤局部
复发的首要因素，也是医患双方的共同愿望。现就头颈鳞癌
外科安全手术切缘(surgical margins)的判定予以综述。
一
、外科安全手术切缘的判定
“外科安全手术切缘”是指完全彻底切除肿瘤的手术最
小切除范围。在判定肿瘤手术切缘是否安全时，如果切缘有
明显肿瘤细胞的侵及，此时在切缘判定上通常不困难。然
而，当切缘为癌前病变或原位癌组织时，切缘安全性的判定
存在较大的争议。在Loree和Strong_l 总结了398例口腔鳞
癌患者阳性手术切缘标准：① 手术切缘病理检查为浸润癌
者；②切缘距浸润灶<0．5 mm的距离；③切缘为原位癌或
癌前病变组织。据此将患者分为两组：切缘阳性组(129
例)、切缘阴性组(269例)。对比研究发现，阳性手术切缘组
患者的肿瘤T分级较高，该组患者术后易发生肿瘤局部复
发，且5年生存率也较切缘阴性组显著降低。因此，当切缘
病理检查为癌前病变或原位癌组织时，应视作阳性手术切
缘。而McMahon等 对口腔(咽)癌手术切缘研究发现，肉
眼判定癌灶外1 cm的正常组织作为手术切除的肉眼边界
(macroscopic margin)已基本能够满足手术治疗的需要；但病
理检查为癌前病变或原位癌组织时不能将其与切缘为浸润
癌一并归类为阳性手术切缘。Batsakis 认为，应联系手术
切缘病灶的性质和程度综合判定切缘的阴、阳性，当切缘是
原位癌或是严重异常增生的组织时，二者具有相同的生物学
意义。确定头颈肿瘤安全手术切缘的目的是为局部根治肿
瘤提供依据，使肿瘤局部复发率降低并提高生存率。因此，
切缘安全性判定时应遵守循证医学的观点，而术后局部复发
率和生存率的观察应列为重要的观察指标；此外，随着头颈
部修复重建外科的进展，术后遗留的大范围组织器官缺损的
修复已不再是个医学难题。因此，鉴于对患者的长远考虑，
笔者认为，切缘病理检查为癌前病变或原位癌组织时应视作
阳性手术切缘，应考虑此类患者进一步的治疗(如进一步扩
大切除、局部放疗等)。然而，在临床操作过程中许多医师的
基金项目：四川省医学重点学科建设项目基金资助项目
(20020807)
作者单位：610041成都，四川省肿瘤医院头颈外科(李超)，病理科(孙维刚、王影)
通讯作者：李超，电话028-85420166
． 综述．
看法往往不是这样。在关于切缘安全判定的大规模问卷调
查中，83％的头颈肿瘤外科医师认为，当病检切缘为浸润癌
时应视为切缘阳性处理；而切缘为癌前病变组织时，76％ 的
医师则判定为切缘阴性 J。由于认识上的不一致，这些判断
为切缘阴性的患者术后治疗往往是不积极和不恰当的，这也
为肿瘤术后局部复发和生存率的下降埋下了巨大的安全
隐患。
二、安全切缘与局部复发率及患者预后的关系
手术切缘安全性判定的重要参考标准之一就是肿瘤局
部复发率和患者的预后观察，直至目前这一观点尚未达成共
识。Loree和Strong_l 在口腔鳞癌研究中认为，切缘阳性具
有以下任何一个指标都可判定：①切缘距肿瘤<0．5 mm；②
切缘见异常增生；③ 切缘含原位癌；④ 切缘见微小浸润灶。
依此标准他们发现切缘阳性的患者较切缘阴性者局部复发
率增加一倍(36％：18％)。并且，在5年生存率中切缘阳性
患者与阴性患者相比差异有统计学意义(P<0．025)。Spiro
等 认为，边缘发现浸润癌或切缘临近肿瘤(距离在一个高
倍视野内)即应作为切缘阳性的判定标准，对150例术前未
经任何治疗的舌癌切除标本调查发现，手术切缘阳性显著增
加了肿瘤局部复发率，但患者生存率并不受切缘状态的影
响。在McMahon等 的研究中用距瘤灶距离判定332例术
前未经任何治疗的口腔(咽)癌手术切缘的状态(I>5 mm为
切缘阴性，1—5 mm为切缘可疑，<1 mm切缘阳性)，研究结
果未显示出切缘状态在肿瘤的局部复发或患者的生存率中
的意义。3个组织学发生相同的研究得到3种不同的随访
结果，结果间的差异可能与“阳性切缘”的判定标准不同有
关。在临床上，判定标准的差异在不同医院、不同科室甚至
相同科室、不同医师之间也是普遍存在的，并且差异可以很
大。这种差异对头颈肿瘤外科医师对比观察安全切缘，以及
了解安全切缘与肿瘤局部复发和患者预后的关系是极为不
利的。建立统一的安全切缘判定标准是急需的 J。
三、外科分子切缘的判定
目前，手术切缘的病理学诊断仍是头颈外科医师判断手
术彻底性的“金标准”。然而，在病理学诊断为切缘阴性的
患者中，仍有10％ 一30％ 的病例出现了局部的肿瘤复发 J。
同时，为了防止肿瘤的局部复发，肿瘤超大范围的切除和术
后的局部放疗和化疗被许多临床医师列为常规。这意味着
70％以上的患者将受到本不必要的后继治疗即肿瘤的过度
治疗。过度治疗所引起的器官功能障碍和经济负担同样像
肿瘤局部复发一样会给患者带来严重的不良影响。因此，探
求一种更为准确的判定方法，明确手术切缘的性质具有重要
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中华口腔医学杂志2006年8月第41卷第8期Chin J Stomatol，August 2006，Vol 41，No．8
的理论研究价值和临床实际意义。
最近的研究表明，肿瘤在细胞形态上发生明显变化之
前，在其分子水平及生化代谢水平方面已发生了异常改变，
出现功能异常的癌基因产物或产物表达增强。头颈肿瘤的
发生和发展是一个多分子参与、多步骤的复杂过程。原癌基
因的活化和抑癌基因的失活在其中扮演了重要的角色。研
究表明，在人类头颈肿瘤标本中检测到原癌基因elF4E
100％ 过度表达 。而且，在病理学检查为阴性的头颈部鳞
癌手术切缘中如果基底层细胞elF4E表达>5％ ，术后肿瘤
复发的风险将会显著增加 J。053是目前较公认的抑癌基
因，有40％ ～60％ 的头颈部鳞癌中能够发现053突变基因的
过度表达 j。进一步研究发现，在病理学阴性的手术切缘
中，053基因的突变与肿瘤的局部复发密切相关 。然而，
也有学者对手术分子切缘的判定持消极态度。Slootweg
等 对394例原发头颈肿瘤手术切缘行组织学研究中发
现，在常规病理检查过程中，切缘上少量孤立、散在的肿瘤
细胞常因种种原因而被漏诊，然而这种漏诊带来的对患者生
存率和预后影响往往是可以忽略不计的。依此推论，肿瘤尚
且如此，那些在肿瘤形态学发生改变之前出现的分子生物学
指标的变化是否真能对患者的预后做出准确的预测呢?笔
者并不否认应用分子生物学技术在手术切缘灵敏性诊断中
的应用价值。但是正如Batsakis 的观点，当肿瘤分子的临
床意义被越来越重视时，我们不能忽略那些已经建立起来的
切缘病理学诊断标准。在分子切缘判定技术方面，由于免疫
组化技术设备条件要求不高，操作简便，目前成为临床切缘
判定的常用分子诊断技术。
四、冰冻切片在判定手术切缘中的价值
如果有人将离癌灶一定距离外的组织定义为安全时，他
应该事先考虑的一个问题是：这个距离适用于福尔马林固定
组织还是冰冻组织?细心的头颈肿瘤病理科医师都会发现，
由于标本修整及固定后的皱缩，在切缘测量方面福尔马林固
定的标本不如冰冻切片标本准确。同样的研究结果在
Johnson等 对犬口腔黏膜切缘的实验研究中也被证实，并
且这种差异是显著的。在国外，绝大多数(99％)头颈外科
医师使用术中冰冻切片判定切缘的状态 4 J。冰冻切片对手
术切缘诊断的实用性和可靠性已被许多研究证实 j。然而，
这种方法也有其局限性。Ord和Aisner【13]对307例口腔肿
瘤患者手术切缘进行了冰冻切片检查。结果发现，尽管这种
方法诊断准确率很高(99％)，但它对手术最后阳性切缘的
防治作用是有限的。Scholl等 对268例舌癌患者的研究
发现，冰冻切片最初病理诊断为切缘阳性的病例，经进一步
扩大切除后阴性切缘的患者与最初诊断为切缘阴性的患者
相比，有较高的局部复发率和较低的生存率。如果术后采取
了局部的放射治疗，这些差异便会有所减小。然而，有90％
的临床医师认为病理切缘早期阳性者经进一步扩大切除后
能够变为真正意义上的阴性切缘 J。因而，此类患者术后的
进一步治疗往往就被忽略了。Gandour—Edwards等 将术
中冰冻结果诊断错误的原因归纳为两类：抽样误差和描述误
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差。抽样误差是指当一个体积较大的肿瘤标本冰冻取材时，
阳性区域未被选取送诊或因瘤灶在组织块中包埋不当；当病
理技师不恰当、菲薄地切片时，阳性区域很容易被遗漏。描
述误差是指速冻过程可以破坏组织内部结构或是由于先前
的手术及放疗引起了标本的纤维化等结构改变造成了诊断
上的错误。另外一个有趣的发现是早期诊断为阳性切缘的
标本经进一步扩大切除后有73％ 的切缘不包含肿瘤成分
了 。发生这种情况可能有两种因素：①仅通过常规的光
学显微镜对肿瘤组织进行精确的三维评估相当困难；② 手术
操作过程中，医师还不能达到精确判定肿瘤侵及区并取材。
Kerawala和Ong_l 做了这样一个调查，请一位外科医师对
14例标本的某一部位进行辨认，5 min后请其重新指出这些
部位。结果发现，在口腔黏膜切缘重新定位的平均误差有
9 mm，而在瘤床深面的切缘重新定位的平均误差为12 mm。
重新辨认时偏差超过1 cm的标本量数达标本总量的32％ 。
Meier等¨ 发现，76％的头颈外科医师切缘冰冻切片取自术
床切缘而不是手术切除的原发病灶切缘，meier等认为，鉴于
手术床切缘重新定位的困难更大，取自该处的冰冻切缘组织
犯抽样误差的几率会更大。
综上所述，头颈部恶性肿瘤手术治疗的原则是彻底切除
原发部位的病灶，获得安全手术切缘。确立一个真正“安
全”的外科手术切缘，对患者的局部复发率和预后的控制均
起积极作用。在切缘诊断上，以细胞形态学改变为基准结合
分子切缘指标能够大大提高诊断的敏感性。当切缘病理检
查为异常增生或原位癌组织和(或)elF4E和053表达阳性
时应倾向诊断阳性手术切缘，此类患者进一步的治疗(扩大
切除、局部放疗等)应当被考虑。影响切缘安全性判定的重
要因素如下：切缘取材时，医师的主观因素、标本因制备引起
的形态和体积变化、术前放化疗对肿瘤组织及细胞形态改变
等。如何规范和正确认识这些问题有待进一步的研究。
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