乳糖酶在婴幼儿中的应用进展

关键词：乳糖酶；婴幼儿；应用青岛大学附属医院儿童保健科马良

乳糖是由葡萄糖和半乳糖构成, 这两种单糖极易被肠腔吸收, 是人体组织结构和能量的重要来源[1]。乳糖被人体吸收利用的前提条件是经乳糖酶水解。 乳糖酶是存在于哺乳动物小肠黏膜微绒毛膜表面上的一种双糖酶, 在肠黏膜呈灶块状分布, 可降解乳糖变为半乳糖和葡萄糖, 亦具有半乳糖苷的转移作用。事实上，很多人由于小肠上皮细胞乳糖酶缺乏,饮用牛奶后乳糖不能被分解吸收, 乳糖进入结肠后, 被肠道细菌分解, 产生大量乳酸、甲酸等短链脂肪酸和氢气, 造成渗透压升高, 使肠腔中的水分增多, 引起腹胀、肠鸣、肠绞痛直至腹泻等现象, 这在医学上称为乳糖不耐症。除表现为乳糖不耐症之外, 还存在乳糖代谢不良但不表现出症状的人群, 通常称为乳糖吸收不良。乳糖不耐症与乳糖吸收不良合称为乳糖酶缺乏。乳糖酶缺乏是一种广泛存在的世界性问题,对人类的健康造成很大的威胁,对肠道乳糖酶的研究就显得尤为重要。

1 乳糖酶的来源

乳糖酶又称β-半乳糖苷酶，对乳糖真正起水解作用的为乳糖酶-根皮苷水解酶。乳糖酶基因位于2号染色体长臂，由50000个碱基对组成，包含17个外显子，启动子位于乳糖酶基因前端，由1000个碱基对组成。乳糖酶mRNA由6274个碱基对组成，乳糖酶活性的调节主要在转录水平H1[2]。乳糖酶活性最早可在孕8周时在肠粘膜表面检测到，34周时增长，出生时达到顶峰[3]。早产儿和一些刚出生的足月儿由于肠黏膜发育不成熟，乳糖酶活性偏低，不能较好地消化吸收

乳糖，待肠黏膜发育成熟后乳糖不耐受会消失。由于在自然条件下乳汁实际为乳

糖仅有的来源，断乳后一生中极少可能再摄人大量乳糖，成年后肠道乳糖酶即失去存在意义，所以多数哺乳动物临近断乳时其肠道乳糖酶逐渐减少，最终完全消失，其原因是乳糖酶基因关闭[4]。

2 乳糖酶制剂

胃酸及胃蛋白酶会对口服乳糖酶的活性造成严重影响，因此须采用适宜制剂对乳糖酶进行保护，提高生物利用度。贺红军等研究发现肠溶包衣乳糖酶纳米微囊在人工胃液中2h 乳糖酶剩余活性为88.97%，在含胰酶的人工肠液中6h，其活性保留可达95%以上，有望成为乳糖酶口服制剂的有效剂型[5]。李妍昕等研究发现海藻酸钠-壳聚糖包裹制备肠溶性乳糖酶胶囊也具有很好的过胃保护作用[6]。

3 乳糖酶与乳糖不耐受

乳糖酶为一条多肽链，上面有乳糖酶-根皮苷水解酶的作用位点，并通过羧基末端的一段疏水氨基酸序列连接在肠黏膜微绒毛膜表面，小肠发育异常，多种因素致黏膜受损造成绒毛顶部含双糖酶的上皮细胞丢失，乳糖酶分泌不足均可导致乳糖不耐受。

3.1 乳糖不耐受流行病学

乳糖不耐受症普遍存在，属常染色体隐性遗传，70％的世界人口存在不同程度的乳糖酶缺乏。乳糖不耐受症的发病率存在种族和年龄差异，不受性别因素影响。北欧人发病率最低，仅为2％，西班牙人为50％-80％，亚洲人和美洲印第安人几乎达100％。20％的西班牙人、亚洲入及黑人在5岁前即有乳糖酶缺乏和乳糖吸收不良，而白种人通常4、5岁以后才有乳糖不耐受的症状[7]。有研究显示，我国深圳婴幼儿腹泻乳糖不耐受的发生率为62.24％，其中≤1岁乳糖不耐受的发生率为67.56％，＞l岁乳糖不耐受的发生率为53.56％[8]。

3.2 乳糖不耐受临床分类

乳糖不耐受症依照病因分为原发性、继发性、先天性和发育型4种类型[7]。

3.2.1原发性乳糖不耐受

原发性乳糖不耐受最常见，也称成人型乳糖不耐受，是由于乳糖酶活性逐渐降低引起，与乳糖酶基因表达降低有关，乳糖酶的活性会逐渐降低甚至消失，造成乳糖消化不良、乳糖不耐受。发生率随不同国家、不同种族人群的变化而变化。

3.2.2继发性乳糖不耐受

继发性乳糖不耐受是指多种原因致使小肠上皮损伤乳糖酶活性暂时性下降，多发生于感染性腹泻、炎症性肠病、手术及药物损伤小肠黏膜后，多数随原发病纠正后得以缓解。婴幼儿继发性乳糖不耐受更为常见，其中轮状病毒肠炎发生率最高，该病毒不仅破坏肠黏膜，减少乳糖酶的分泌，还直接作用乳糖酶使其分解，引起继发性乳糖不耐受，使腹泻迁延。

3.2.3先天性乳糖酶缺乏

此型很少见，小肠组织活检表明其他组织特征皆正常，出生时机体乳糖酶活性即低下或缺乏，是常染色体隐性基因所致。此类患儿一旦食用母乳或者其他包含乳糖的食物就会出现顽固的腹泻，易出现脱水、电解质丢失，从而有生命危险。

3.2.4 发育型乳糖不耐受

此型在孕34周前早产儿多见，是由于肠道发育不成熟所致。部分婴幼儿长期腹泻但食欲好、生长状况良好，粪检乳糖阳性，停食乳类好转，符合乳糖不耐受，可能与进食过多乳糖超出机体乳糖酶的负荷，造成乳糖酶相对不足所致[9]。

3.3乳糖不耐受临床表现

乳糖不耐受症的症状个体差异很大，与小肠黏膜残余的乳糖酶活性、进人肠道的乳糖量、胃排空速率、肠乳糖转运时间、肠道细菌发酵乳糖的能力及大肠对肠腔渗透压改变后的代偿作用有关。食物中的乳糖在小肠内不能被乳糖酶完全消化吸收而滞留于肠腔内，使肠内容物的渗透压增高、体积增加，肠排空加快，导致腹胀、肠鸣、肠绞痛、腹泻、恶心、呕吐等胃肠道症状，部分患者肠道运动减弱出现便秘，还会出现头痛、注意力不集中、记忆力下降、疲乏无力、肌肉和关节疼痛、心律不齐、口腔溃疡、瘙痒等全身症状[10]。婴幼儿常见症状是腹泻，典型的粪便为黄色稀便，带泡沫及酸臭味。年长儿则以腹部不适，腹胀为多见。

3.4 乳糖不耐受的诊断

乳糖不耐受的诊断通常实验室检查结合临床表现，目前常用的实验室诊断方法有以下几种。

3.4.1 氢气呼气试验

氢气呼气试验的原理是未分解乳糖在肠道可以产生一定量的氢气吸收人血后随肺排出，测定呼出氢气的水平可以间接反映乳糖的消化吸收状况。方法：口服1-2g/kg乳糖3 h后测定呼气中氢气浓度，与空腹水平比较升高>2×10-5/L。判定为吸收不良。本方法操作无损伤，灵敏准确简便，但需配备微量氢气测定仪，操作时间长达数小时，并需要受试者很好的配合，年幼儿无法适用[11]。

3.4.2大便还原糖及pH值测定

肠道未分解的乳糖随粪便排出，同时大便因含有酸性代谢产物呈酸性，大便还原糖和pH值改变可体现乳糖分解情况。醋酸铅法还原糖≥(++)为阳性，同时检查粪pH值<5.5< span="">，提示乳糖不耐受症。该法操作简便，具有较高的灵敏度，可以分辨原发性和继发性乳糖不耐受。班氏试剂法原理相同，评定标准为还原糖≥(++)为阳性，不需配合pH值测定，班氏试剂价格低廉、易买易配、操作简便[12]。

3.4.3尿半乳糖检测试验

人体中的半乳糖来源于摄人乳糖的消化吸收，半乳糖在人体内代谢后80％从尿中排出；测定尿中半乳糖水平可以间接特异地反映乳糖的消化吸收状况，判断受试者是否为乳糖不耐受。尿中半乳糖在半乳糖氧化酶的作用下生成己二醛糖和过氧化氢，后者使3，5-二氯-2-羟基苯磺酸氧化呈红色，不变色提示乳糖不耐受症[13]。

3.4.4乳糖耐量试验

乳糖耐量试验是传统的检测方法，口服乳糖后取不同的时间点检测血糖水平，其低于200 mg/L为阳性。该法需多次取血，假阳性率高，特异性差。

3.5 乳糖酶在乳糖不耐受中的应用

乳糖不耐受症的治疗与其临床类型密切相关，先天性乳糖酶缺乏应终身禁食乳糖，对于继发性乳糖不耐受首要的治疗是原发病的治疗，对于先天性和继发性乳糖不耐受导致的难治性腹泻或营养不良，要及时纠正水、电解质紊乱，避免滥用抗生素。乳糖不耐受症最重要的病理改变是乳糖酶缺乏或活性低下，理论上补充乳糖酶是最佳选择，国内外已有一系列商品乳糖酶上市。

3.5.1.乳糖酶在生理性腹泻中的应用[14]

生理性腹泻的主要原因是患儿体内缺乏或相对缺乏乳糖酶，而母乳和奶粉中都含有乳糖，患儿肠道不能有效地消化乳糖，即出现腹泻，也称之为乳糖不耐受。无乳糖奶粉、去除乳糖的豆奶品治疗时间不宜过长，使用乳糖酶治疗生理性腹泻应是最佳选择。

3.5.2.乳糖酶在轮状病毒肠炎继发乳糖不耐受中的应用

轮状病毒性肠炎易继发乳糖不耐受，进而加重腹泻症状，显著延长腹泻时间轮状[15]。而腹泻本身又可损伤小肠黏膜导致乳糖酶缺乏或活性下降。乳糖酶辅助治疗婴幼儿轮状病毒肠炎继发乳糖不耐受是当前理想方法，疗效确切，不改变原饮食结构，能增进患儿食欲，保证营养供应，提高疗效，缩短病程，减轻经济负担，促进病情恢复。乳糖酶用药期间未发现有任何不良反应，而且患儿易于接受，依从性好，且费用低[16]。

3.5.3.乳糖酶小儿腹泻病中的应用

小儿腹泻病在我国属第二位婴幼儿常见病、多发病，是四大预防疾病之一。各种原因导致的小儿腹泻病均可出现继发性乳糖不耐受。婴幼儿腹泻常规给予乳糖酶可以缩短病程，减少治疗费用，患儿及家长易于接受[17]。

4 小结

     既往因国内无乳糖酶制剂而多使用无乳糖奶粉替代治疗婴幼儿乳糖不耐受，亦有较好的疗效，但影响继续母乳喂养，同时无法从母乳中获取可促进肠道益生菌生长和增强免疫力的抗体成分，不利于病情恢复。此外乳糖是婴幼儿主要的能量来源，乳糖在肠道经发酵产生的乳酸可增加食物中钙、铁、镁、锌等矿物元素的吸收利用。半乳糖是构成脑、神经系统中脑苷脂类的成分，是婴幼儿脑发育的必需物质，与婴幼儿大脑的迅速发育有密切联系。故增加体内乳糖酶含量是解决继发乳糖不耐受的根本措施。医用乳糖酶制剂，具有重要的实际意义和广阔的应用前景。