发现雷诺现象背后的遗传原因与这两种基因有关！

发现雷诺现象背后的遗传原因 与这两种基因有关！

伦敦玛丽女王大学精准医疗研究所 (Queen Mary University of London's Precision Healthcare Research Institute, PHURI) 和柏林夏瑞蒂医科大学（Charité - Universitätsmedizin）柏林健康研究所 (Berlin Institute of Health, BIH) 的研究人员已经确定了雷诺现象的遗传原因。他们的研究结果发表在8月4日的《自然·通讯》（Nature Communications）杂志上，这可能会为雷诺氏症患者带来第一个有效的治疗方法。

伦敦玛丽女王大学

柏林夏瑞蒂医科大学

雷诺现象 (Raynaud's phenomenon, RP) 是一种影响血液循环的遗传性疾病。这是一种血管痉挛，也就是说靠近皮肤表面的小血管痉挛会限制血液流动。患有雷诺综合症的人通常会经历手指和脚趾的疼痛，通常伴随着皮肤颜色的变化，这是由于他们在寒冷或情绪紧张时缺乏血液流动造成的。在更严重的情况下，它可以引起严重的疼痛或溃疡。

大约 2-5% 的人口受到雷诺氏症的影响。尽管它是一种常见的疾病，但人们对它的研究不足，而且对这种疾病的遗传原因知之甚少。

RP 的治疗方法有限。医生通常建议患者使用“自我管理”策略，如保暖和避免触发发作。在严重的情况下，可以开出药物，这些是“改用途药物”（repurposed drugs），通常是降低高血压的药物。这些通常会对患者造成严重的副作用。为了开发安全有效的治疗方法，需要更好地了解导致 RD 的潜在遗传机制。

由 Claudia Langenberg 教授和 Maik Pietzner 教授领导的研究人员在 PHURI 和 BIH 进行了最大的雷诺现象的全基因组关联研究 (genome-wide association study, GWAS)。该团队使用了来自英国生物样本库 (一个大型生物医学数据库和研究资源，包含 50 万英国参与者的遗传和健康信息) 的电子健康记录，确定了 9000 多名受雷诺氏症影响的人。该团队还使用了来自玛丽女王基因与健康研究的电子健康记录。

研究结果

研究人员发现，两个基因的变异使参与者容易患上雷诺现象：一个是肾上腺素的 alpha-2A-肾上腺素能受体，ADRA2A，这是一种经典的应激受体，会导致小血管收缩。

PHURI 的健康数据主席、BIH 计算医学组的共同负责人是 Maik Pietzner 。

研究者指出：

当天气寒冷或危险时，这是有意义的，因为身体必须向身体内部供应血液。

然而，在雷诺的患者中，这种受体似乎特别活跃，这可以解释血管痉挛，尤其是与我们发现的第二种基因相结合时：这种基因是转录因子 IRX1（iroquois homeobox 1 Gene: 易洛魁人同源框 1 基因），它可能调节血管扩张的能力。

如果它的产生增加，它可能会激活阻止收缩的血管像往常一样放松的基因。再加上肾上腺素受体的过度活跃，这可能会导致血管在较长一段时间内供血不足，从而导致观察到的白手指和白脚趾。

研究人员还能够利用来自来自英国、孟加拉国和巴基斯坦的参与者的数据复制他们的部分发现，这些参与者来自玛丽女王的基因与健康研究（Queen Mary's Genes & Health study）。

研究人员的发现也有助于第一次理解为什么小血管在没有外部刺激 (如暴露在寒冷中) 的情况下反应如此强烈。

伦敦玛丽女王大学英国硬皮病和雷诺英国研究负责人 Emma Blamont 博士指出：

雷诺氏症是一种痛苦的慢性疾病，英国约有十分之一的人患有此病。我们知道，某些特定的诱因，如寒冷和精神压力，会引发雷诺氏综合症，但对于为什么有些人会患上而其他人不会，我们知之甚少。对于数百万患有这种疾病的人来说，简单的日常任务可能是一个挑战，所以像这样的研究是至关重要的，它显著地增进了我们对雷诺氏症的理解，以及基因在导致这种疾病中可能发挥的作用。

Claudia Langenberg 教授指出：

下一步是在更多样化的人群中证实这些重要的发现，并通过功能研究来验证结果。如果成功，这些发现将帮助我们为雷诺氏症开辟更多新的治疗途径，从而产生更好、更有针对性和更友善的治疗方法。

这一发现可能会为患者提供帮助控制病情的建议。例如，研究人员表明，具有低血糖遗传易感性的人患雷诺现象的风险增加，因此患者应该尽量避免较长时间的低血糖发作。

他们的发现甚至可能指出新的治疗选择，正如 Claudia Langenberg 指出的：

例如，已经批准的或多或少特异性抑制 ADRA2A 功能的药物可能是一种替代方案，如抗抑郁药米氮平。

我相信我们的发现提供了一条新的有效药物的途径。

附：相关背景信息

雷诺现象 (RP )是一种常见的血管痉挛性疾病，由寒冷或情绪紧张引发的手指和脚趾严重疼痛和溃疡。尽管据报道其具有很高的遗传性，但尚无可靠的致病基因，这限制了对机制的理解和治疗方案的选择。

为了研究 RP 的遗传结构，以更好地了解其病因和识别新的潜在治疗靶点。研究者在英国生物样本库 (UK Biobank) 研究的参与者中进行了一项全基因组关联研究，包括 9,084 例 RP 病例和 435357 例对照，基于电子健康记录的诊断。研究者使用贝叶斯精细映射和 49 个组织中基因表达的共定位方法确定了候选致病变异体和基因。研究者对所有显著的 RP 基因座进行了全表型关联分析，并计算了 RP 和总共 205 个选定表型之间的遗传相关性，随后进行了潜在因果变量分析。

研究者发现了 8 个未报道的与 RP 风险相关的基因组区域（p< 5×10⁸）并将 ADRA2A (rs7090046, 每个等位基因的比值比(OR): 1.27; 95%-CI: 1.23-1.31; p<2.52×10 ⁻⁴⁷ ) 和 IRX1 (rs11748327, OR: 1.20; 95%-CI: 1.16-1.23, p<9.71×10 ⁻²⁸ ) 作为两个最强位点的候选致病基因。因此，ADRA2A 在胫动脉和 IRX1 在骨骼肌中的高表达与较高的 RP 风险相关。研究者确定了低空腹血糖水平对 RP 风险的可能有害因果效应 (r G =-0.12; p 值 = 0.01)，而与偏头痛、抑郁或外周动脉疾病等报告的合并症之间的显著正遗传相关性可能可以用共同的危险因素来解释。

该研究首次证明了遗传因素在 RP 发病中的重要作用，强调了ADRA2A 编码的 α 2A-肾上腺素受体信号通路在儿茶酚胺诱导的血管痉挛超敏反应中的重要作用，即使在热中性条件下。

TIPS:

ADRA2A: 肾上腺素的 alpha-2A-肾上腺素能受体;

IRX1 - iroquois homeobox 1 Gene: 易洛魁人同源框 1 基因;