卵圆孔未闭与不明原因脑卒中研究进展

来源于中国人民解放军总医院心内科（100853）王广义科普文章

    不明原因脑卒中是一项排除性的诊断，也即不能明确的找到导致脑卒中的病因时，才能下此诊断。但随着医学科学的发展，我们发现部分不明原因脑卒中的发生是有其隐性病因的，只是过去我们对其认识不足，其中先天性的卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）就是重要致病因素之一。淮安市第一人民医院神经内科居克举

1．卵圆孔未闭与隐源性卒中的关系

    胎儿时期，肺不能接受血流，返回到右心房的血液是通过开放的卵圆孔分流至左心房的；出生后，约75%的人卵圆孔自动关闭，而25%的人发生卵圆孔未闭。卵圆孔未闭是血液动力学无意义性心房间的交通，正常情况下，卵圆窝膜可阻挡左向右的分流，当存在导致右房压力升高的情况时，卵圆孔重新开放，为奇异性栓塞（如矛盾性栓塞，反常性栓塞，paradoxical embolism）提供了一个管道。如果患者存在下肢小栓子，可随血循环到达右房，当患者用力时(即Valsalva动作，如咳嗽、屏气)，未闭的卵圆孔开放，栓子通过卵圆孔到达左房，继而到达脑，形成脑栓塞，也即上述的奇异性栓塞。在脑卒中患者中，PFO的发生率其实并不低，美国每年有70万脑卒中患者，其中80％有明确的病因，20％病因不明，在病因不明的患者中，PFO的检出率高达40－50％，在一般健康人群中的检出率也达到20％，据估计美国每年有3万－6万脑卒中患者是由栓子通过PFO造成的[1]。国内目前尚无如此大规模的流行病学调查，故国内的发病率尚难以准确估计。

随着心脏超声影像学的发展，盐水注射对比成像能够显示出心房间的分流，使隐源性卒中与PFO之间的密切关系更清楚。PFO的患病率尚无精确统计，取决于统计方法和所选人群。在一组965例尸检患者的研究中，PFO检出率为27.3%，30岁以下者为34.3%，80－100岁为20.2%，无性别差异[2]。超声心动图发现，健康人群中PFO检出率为9.2%－11.2%[3]。

2．PFO与脑卒中、特殊职业人员的关系

自1877年Cohnheim首次报道奇异性栓塞以来，迄今已经做了大量的临床观察与研究，所谓奇异性栓塞是指左房未发现血栓的情况下，脑、眼以及心肌等部位发生栓塞，目前认为栓子来源于静脉系统，如下肢深静脉血栓，栓子脱落后通过未闭卵圆孔由右心进入左心系统，进而导致体循环栓塞。尸体解剖发现[2]，1～9岁年龄组患儿未闭卵圆孔的平均直径为3.4 mm，40～99岁为5.3～6.5 mm，说明随着年龄的增大，卵圆孔有增大的趋势，可能是由于右房扩大牵拉卵圆孔所致。特殊职业尤其是潜水员或潜水爱好者合并PFO时可导致奇异性栓塞，减压病合并PFO者奇异性栓塞的发生率比无PFO者高4.5倍[4]。关于潜水员和飞行员伴发TIA和奇异性栓塞的报道表明，这些特殊职业者在潜水、飞行后出现肢体麻木、偏瘫、眩晕等脑卒中症状，超声检查发现PFO，Valsalva动作后出现右向左分流，介入治疗封堵卵圆孔后，上述症状不再发作[5]。伴PFO的健康成年人，尤其合并下肢血栓栓塞性疾病的患者，也可发生脑卒中。

3．奇异性栓塞的诊断标准[6]

（1）无左侧心脏、动脉栓子源的全身性或脑动脉栓塞；（2）深静脉血栓形成或肺动脉栓塞；（3）心脏存在右向左分流；（4）有持续性（原发性或继发性肺动脉高压）或短暂性（Valsalva动作或咳嗽）右心系统压力升高。有下列情况时，栓子可通过未闭的卵圆孔进入左心系统引起相应的临床症状：（1）下肢深静脉或盆腔静脉的血栓；（2）潜水病或减压病所致的空气栓子；（3）手术或外伤后形成的脂肪栓子。

4．PFO的辅助诊断方法

  经食道超声（TEE）是PFO的首选诊断方法，可以清楚地显示房间隔结构。目前多采用静脉注射声学造影剂，嘱患者咳嗽或做Valsalva动作以增加右房压力，使之出现右向左分流，增加检查的敏感性。根据分流微泡的数量判断PFO的大小：小量分流不超过10个微泡，大于10个为大量分流，大量分流进一步细分为淋浴型（大于25个微泡）[6]。目前最常用的声学造影剂为生理盐水，手振生理盐水8～10 ml加1～2 ml空气，通过一个三通开关将2个10 ml注射器连接起来，反复将生理盐水在2个注射器之间快速重复抽吸10次左右后经上肢静脉快速推注，提高静脉推注速度可达到良好的效果。检查中使用彩色多普勒比二维超声效果更好，可提高检测的敏感性。TEE彩色多普勒加声学造影诊断PFO的敏感性和特异性几乎达到100％。

经胸超声（TTE）彩色多普勒加声学造影检查方便快捷、痛苦小，特异性为100％，但较TEE敏感性低，约为80％。因此，TTE阴性不能完全排除PFO诊断，阳性者可避免行TEE检查。

经颅多普勒超声（TCD）结合声学造影剂检查多用于存在感觉异常、神经疾病的患者，TCD可在脑循环中探测到来自PFO的造影剂微泡，从而推测心脏水平由右向左分流。

上述检查过程中均需患者配合做Valsalva动作，这样，可有效地提高检测的阳性率。

5．PFO的治疗  PFO可导致脑卒中，部分患者会留有残疾，危及生命。

5．1 药物治疗包括抗凝与抗血小板制剂   迄今为止，对于用哪种药物尚无统一意见[7]。缺血事件发生后，即使给予系统的抗凝治疗，脑卒中或TIA的再发率仍较高，有研究表明，即使口服华法林和阿司匹林等抗凝、抗血小板药物，脑缺血的复发率仍高达8％[1]。目前尚未发现各种抗凝药物之间对再发性脑卒中或TIA的效果有何差异，而且，使用抗凝药物治疗还有可能导致出血并发症。

5．2手术治疗  手术治疗是治疗PFO的有效手段之一，但手术创伤大，而且部分患者术后仍会再发脑卒中或TIA[8]，因此该方法目前已经不是治疗PFO的主导方向。

5．3 经皮PFO封堵术  自1974年采用双盘装置封堵房间隔缺损以来，各种装置被借用到PFO的介入封堵治疗中。由于PFO与房间隔缺损解剖上有所不同，因此，在封堵房间隔缺损装置的基础上，对PFO封堵器进行了必要的改进。至今已有多种封堵器用于PFO的治疗，例如：双面伞封堵器、钮扣式补片封堵器、ASDOS双伞、Angel Wings中心自膨性双伞（镍钛合金丝支撑）、在双面伞基础上衍生出来的封堵器（Cardial-SEAL、Star-Flex）、PFO-STAR封堵器、序惯折叠封堵器、Amplatzer间隔封堵器、Amplatzer PFO专用封堵器。Amplatzer PFO专用封堵器是目前常用的封堵器，现有18 mm、25 mm、35 mm三种型号。Beitzke A[9]等使用5种封堵器治疗251例PFO，取得良好的效果。解放军总医院王广义等采用介入方法治疗164例15～68岁的PFO患者[4，10]，所有患者术前均有不同程度的偏头痛，该组患者介入治疗的成功率达到100％，术后24 h、1月、3月、6月、12月随访行TTE检查未见封堵器移位，1例患者术后1个月复发偏头痛，1例房间隔瘤患者术后3个月用力时发生头晕，其他患者未见异常。临床研究结果表明，经导管封堵PFO是一种安全有效的非手术方法。

Amplatzer封堵器介入治疗的适应征及禁忌征[8]：有下列之一者为适应征包括 （1）PFO患者合并原因不明的脑栓塞；（2）PFO合并原因不明的TIA或脑缺血性病变；（3）PFO合并原因的不明颅外血栓栓塞；（4）PFO合并静脉系统血栓引起的脑梗死者；（5）外科手术封堵PFO后残余漏。禁忌征包括：（1）任何可以找到其他原因的脑梗死，诸如心源性、周围血管系统、血管炎、高凝状态；（2）抗血小板或抗凝治疗的禁忌征；（3）下腔静脉或盆腔静脉血栓形成导致血管完全性梗阻、全身或局部感染、败血症、心腔内血栓形成；（4）妊娠。

介入治疗的并发症  我们采用封堵治疗PFO尚未发现有严重并发症，而有些报道[11]的合并症包括：（1）术中一过性房性早搏、房速、房颤；（2）随访中发现无症状性封堵器表面有血栓形成；（3）个别病例出现封堵器金属骨架断裂；（4） 感染、出血、心房穿孔、分流、栓塞等。Krumsdorf等[12]在此方面的研究较多，从1992年到2003年应用9种封堵器治疗1000余例（593例PFO和407例房缺）患者，其中20例患者术后TEE发现无症状性封堵器表面有血栓形成，所有患者增加抗凝药物剂量后封堵器表面的血栓均在几周内消失，无临床血栓并发症。

目前认为，原因不明的脑卒中合并PFO是封堵器治疗的强适应征，潜水员等特殊职业者并发PFO时进行早期干预有可能预防脑卒中的发生。Germonpre等[13]随访一组潜水员7年发现，随着年龄的增大，PFO直径普遍增大，减压病的发病率增高，这说明除已经出现脑卒中的PFO患者外，对特殊人群的监测及治疗也是必要的。

大量研究表明，伴PFO者发生原因不明脑缺血事件的几率显著高于无PFO者。美国每年约有70万人发生缺血性卒中，病因不明的卒中占所有卒中的10％～40％，已经证明部分病因不明的卒中与PFO有关，其中3～10万卒中患者是由PFO所致，由此推算我国可能至少有15～50万卒中患者由PFO引起。经导管封堵卵圆孔是预防奇异性栓塞的方法之一，目前已有多种封堵器用于临床，最常用的封堵器有3～4种，操作较以往简便，成功率高，并发症少。对于原因不明的脑卒中患者，同时证实伴有PFO、存在右向左分流者，应采用介入封堵治疗的方法。需要强调的是，心血管医师应与神经科医师相互协作，加强对疾病的早期发现和诊断，使患者得到最佳的治疗。