风湿治疗的新武器-肿瘤坏死因子（TNF）-α拮抗剂

近十余年来，肿瘤坏死因子(TNF)-α拮抗剂已成为治疗风湿性疾病最有力的武器之一。目前临床使用的TNF-α拮抗剂主要有依那西普、阿达木单抗和英夫利昔单抗，它们均可缓解及阻止类风湿关节炎的临床及影像学进展，显著减轻类风湿关节炎患者的症状、改善功能及提高生活质量等；可显著改善银屑病性关节炎患者的关节炎症状，减缓其影像学进展。可降低强直性脊柱炎患者的疾病活动度，延缓影像学进展以及改善生活质量。长期随访研究显示TNF-α拮抗剂用于类风湿关节炎，强直性脊柱炎和银屑病关节炎治疗安全有效。中国人民解放军总医院(301医院)风湿科梁东风

目前国内常用的TNF-α拮抗剂有依那西普（不同厂家商品名分别为：益赛普、强克、恩利），以及阿达木单抗（修美乐）和英夫利昔单抗（类克）。三种生物制剂在作用机制上有一定差别。依那西普是一种完全人源化的重组TNFp75受体与IgG1Fc 片段融合的二聚体可溶性蛋白，与内源性的可溶性受体相似。英夫利昔单抗和阿达木单抗均为作用于TNF-α的单克隆抗体，阿达木单抗和英夫利昔单抗对TNF-α具有更大的亲和力和持续作用时间，其半衰期大约是12-14天和8-10天，其生物学效应可以持续长达2个月。依那西普的半衰期只有3天，因而对TNF的抑制时间也相对短暂。依那西普可以高亲合力的与可溶性的TNF结合，但与TNF-α结合是可逆的，解离的TNF依然具有生物活。相比之下，英夫利昔单抗与TNF的结合是不可逆的，而且英夫利昔单抗对跨膜TNF具有更高的亲和力。

对于强直性脊柱炎患者，坚持应用一段时间后对新近发生的脊柱僵直变形有改善作用，在足量应用一段时间完全控制病情之后减量维持应用对疾病的长期控制疗效尤佳。对于类风湿关节炎患者，在足量应用一个疗程，病情得到控制以后，改用其他病情改善类抗风湿药物（如：甲氨蝶呤、艾拉莫德、来氟米特、硫酸羟氯喹、柳氮磺吡啶等）维持应用可巩固获得的疗效。

经过多年的临床应用，它们的临床疗效和应用中的注意事项总结如下：

  1、依那西普、阿达木单抗和英夫利昔单抗均可缓解及阻止类风湿关节炎的临床及影像学进展，体现在显著减轻类风湿关节炎患者的症状、改善功能及提高生活质量等方面；

  2、TNF-α拮抗剂在强直性脊柱炎治疗中无论是短期还是长期均有效；

  3、开始TNF-α拮抗剂治疗的决定因素是疾病本身的活动度及严重程度；

  4、TNF-α拮抗剂可快速改善已出现脊椎完全僵直患者的临床症状并降低疾病的活动度；

  5、TNF-α拮抗剂可以显著改善银屑病性关节炎的关节症状，减缓其影像学进展；

  6、TNF-α拮抗剂可改善强直性脊柱炎或白塞病引起的葡萄膜炎，以及炎症性肠病（溃疡性结肠炎和克罗恩病），特别是阿达木单抗和英夫利昔单抗对此作用尤佳；

  7、使用TNF-α拮抗剂可导致原有存在潜伏结核感染的患者结核病复燃。在应用TNF-@拮抗剂治疗前应完善结核筛查，排除存在陈旧结核、结核潜伏感染及或现症感染。阿达木单抗和英夫利昔单抗导致潜在结核感染的概率高于依那西普；应用TNF抑制剂治疗后可导致潜在的结核复燃。因而在使用TNF抑制剂前应进行严格的结核风险评估。英国风湿病学会的一项研究显示，应用阿达木单抗后结核的发生率约为144/10000（人次/年），英夫利昔单抗约为136/10000（人次/年），依那西普约为39/10000（人次/年）；

  8、对于有可疑或潜在结核感染的病人，在使用TNF-α抑制剂前应进行抗结核治疗；

  9、应用之前须行相关检查排除存在活动期病毒性肝炎、严重感染、重度心力衰竭和恶性肿瘤等疾病。对于使用TNF-α拮抗剂的乙肝或丙肝患者，需密切注意患者的转氨酶、病毒定量的变化，并应同时视病情给予抗肝炎病毒药物治疗。

  10、在第一个6年的治疗周期中，阿达木单抗、英夫利昔单抗及依那西普均没有观察到肿瘤的发生率增高。